心血管药物解析.docVIP

循环系统药物 心血管系统是维持生命最重要的系统。随着生活水平的提高，人们的饮食结构发生变化，活动量减少，胆固醇的摄入量和体重指数都在增加，这些引发心脑血管疾病。-受体阻滞剂 β-adrenergic block agents 本类药物可竞争性地与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂效应，主要包括对心脏的兴奋作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。 β受体可分为β1和β2两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的β受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。β受体阻断剂一般分为三种类型：1、非特异性阻断剂：该类药物对β1、β2受体无选择性，在同一剂量时对β1和β2受体产生相似幅度的阻断作用，故又称为β受体阻断剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、β1受体阻断剂：该类药对心脏的β1受体具高选择性，对外周受体阻断作用较弱。3、β2受体阻断剂：能选择性地阻断支气管或平滑肌的β2受体，对心脏β1受体作用较弱，对高血压患者不产生降压作用。 β受体阻断剂绝大多数都具有β受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺类（aryloxypropanolamines）两种类型。 β受体阻断剂的发展概述  牋牋牋牋???β受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的：当其儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个β受体阻断剂二氯特诺（dichloroisoproterenal，简称DCI，7-38），在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其血管收缩作用，但因DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔（pronethaol，7-39），几乎没有内源性拟交感作用，然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。 牋牋???在进一步研究的基础上，发现了索他洛尔（sotalol，7-40）、拉贝洛尔（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本结构的β受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对β受体阻断作用不强，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。 ?? 拉贝洛尔不仅阻断β受体，同时阻断a1受体，临床上多用于治疗中度或重症高血压病，具有起效快、疗效好的特点。 牋在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类β受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的C1位上，并且在萘环与β-碳原子之间导入了-OCH2-基团。这类药物中有许多无拟交感活性，其β受体阻断作用比苯乙醇胺类强，对β1受体有较高的选择性。临床上常用的芳氧丙醇胺类β受体阻断药见表-1。 表-1临床常见的芳氧丙醇类β受体阻断药  名称 R R’ 拟交感活性 心脏选择性 普萘洛尔 propranolol -CH(CH3)2 - - 噻吗洛尔*timolol -CH(CH3)2 - - 纳多洛尔*nadolol -C(CH3)3 - - 左布诺洛尔 Levobunolol -C(CH3)3 - - 吲哚洛尔 Pindolol -CH(CH3)2 + - 氧烯洛尔 Oxprenalol -C(CH3)3 + 美替洛尔 Metipranolol -C(CH3)3 - - 喷布洛尔 Penbutolol -C(CH3)3 + - 美托洛尔 Metoprolol -CH(CH3)2 - + 阿替洛尔 Atenolol -CH(CH3)2 - + 比索洛尔 Bisoprolol -CH(CH3)2 - + 醋丁洛尔 Acebutolol -CH(CH3)2 + + 艾司洛尔 Esmolol -CH(CH3)2 倍他洛尔 betaxolol -CH(CH3)2 - + ??该类药物中作用最强的β受体阻断药为噻吗洛尔（timolol，7-42），其作用强度为普萘洛尔的8倍，临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效，优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的β1受体阻断剂，其中比索洛尔（bisoprolol，7-43）是特异性最高的β1受体阻断剂之一，为强效、长效β1受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的4倍，美托洛尔的5~10倍，且对胰