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药 物 化 学(Medicinal Chemistry) 浙江大学药学院 浙江大学-巴黎高师药物化学联合实验室 第一章 绪论（Introduction） 药物化学的定义 药物化学的研究内容 药物化学的任务 发展史 目前新药研究与开发的热点 一、药物化学的定义 药物的分类： 天然药物（植物药、抗生素、生化药物） 合成药物 基因工程药物 药物的化学本质： 化学元素组成的化学品 定义： 人类用来预防、诊断、治疗疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品 二、药物化学的研究内容 发现、发展和鉴定新药； 分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理； 药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定和合成。 三、药物化学的任务 1. 发现新化学实体（New Chemical Entities NCE），创制可用于临床的新药。 2. 研究药物化学结构与生物活性间的关系； 3. 研究化学结构与理化性质间的关系； 4. 阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用； 5. 鉴定药物的体内代谢产物及其活性 四、发现与发展史 《神农百草经》365种：抗疟生物碱、麻黄、绿茶 1596年《本草纲目》1892种 19世纪初开始独立 1803年 阿片—Morphine、颠茄—Atropine 1899年 Aspirin 19世纪末20世纪初 化工染料工业的发展 磺胺类药物等 1929年 青霉素 --药效基团、受体、构效关系 20世纪 50~60年代：精神病治疗药、甾体药物 60~70年代：β-受体拮抗剂、H2-受体拮抗剂 70~80年代：钙通道阻滞剂、喹诺酮类、免疫调节剂、酶抑制剂等 90年代以来内源性活性物质、生物技术药物等 --合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、虚拟筛选、高通量筛选等 英文名称的衍变 Pharmaceutical Chemistry ----Medicinal Chemistry 现有的化学药物：化学结构 理化性质 合成方法 体内代谢 作用机理 构效关系 新药研究:开发新药的途经和方法 设计新药的原理和方法 开发高效、低毒、选择性强的新药 五、目前新药研究与开发的热点 1、新的作用靶点（targets） 分子水平+细胞（Cell） 受体（receptors）、酶（enzymes）、核酸（Nucleic acids）、离子通道（Ionic channel） 三维结构 活性部位 基因修饰和调控 基于基因的药物 （Genome based drug） 2、新的设计手段——使设计和发现更加有效 合理药物设计、计算机辅助药物设计（computer aid drug design，CADD） 与生物工程相结合 3、新的合成与筛选手段——加快活性化合物发现 组合化学（combinatorial chemistry） 高通量筛选 高内涵筛选：在细胞水平上集合自动化荧光图像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台——最先进的理论和技术之一 新的化学实体（new chemical entities, NCE） 目前全世界集中攻克的重大疾病：恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染性疾病等 六、要求与学习方法 掌握药化学科中重要的基本概念和新药设计方法 熟悉或了解各类药物的发展过程及近年的新进展 掌握各章重点药物（中英文名称、化学结构、药理作用及作用机制、合成路线、结构改造） 掌握和熟悉一些重要药物的构效关系 第二章 药物分子设计概论 药 物 的 属 性 创制新药的四要素 靶点的确定 模型的建立 先导物的发现 先导物的优化 一、分子的多样性--先导化合物的发现 先导化合物(Lead Compounds)：通过某种途径或方法得到的具有特定生物活性的新化合物。 缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大 优化（Lead optimization）：对先导化合物进一步的结构修饰和改造 先导化合物来源的多样性决定了其分子结构的多样性 分子的多样性是发现先导化合物的物质基础 天然活性物质: 次级代谢产物结构的新颖性 组合化学合成: 多组份反应和骨架的多样性 组合生物合成: 用基因克隆方法合成非天然的 天然产物 组合