化学新药的开发资料.ppt

化学新药的开发 ——苗头化合物、先导物和候选药物 粟肖为 内容提要： 1、新药创制的过程和知识价值链：确定候选药物是药物研发的价值链中心环节 2、苗头化合物的发现和向先导物的过渡 3、先导化合物的标准 4、先导化合物应有较大的化学空间进行优化 5、先导化合物的优化 6、候选药物的确定与开发 2、苗头化合物的发现和向先导化合物的过渡 苗头化合物：是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。 主要发现途径; 1、随机筛选（天然产物和高通量筛选化合物库） 2、理性的方法（基于受体或配体结构和机制的分子设计） 3、基于片段的筛选 苗头化合物——先导化合物 一、由苗头化合物演化成先导化合物是必须经过的阶段，但由于苗条化合物本身的缺陷使得它很难成为理想的先导化合物。 苗条化合物的缺陷：药理活性表现为非特异作用、药代动力学不合理、 物化性质差、毒副作用大、作用机制不明确...... 二、先导化合物的质量高低直接影响到研发的速度和最终成败 三、由苗头化合物向先导化合物的过渡是趋于成药的过程 方法 1、结构变换 如5-HT1B激动剂夫罗曲普坦的发现 先导化合物的标准 1、药效学 2、药代动力学 3、物理化学 4、化学结构 先导化合物的优化 优化的目的 使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和物理化学等性质同步地融合于一个分子之中 优化的内容 1、提高化合物对靶标分子的选择性和特异性 2、用细胞或功能性试验评估活性强度 3、提高化合物的代谢稳定性 4、整体动物的药代动力学试验 5、运用药化知识指导优化设计，确保产生药效 6、改善溶解性和化学稳定性 7、提高安全性 先导物优化举例 候选药物的确定与开发 确定候选药物标志着分子设计——化学合成——各种生物评价的往复反馈的完成，达到了新药开发的阶段。意味着开始更大的投入进入临床前和临床研究。为了降低失败风险，缩短开发时间，确定候选药物的选定应遵循以下一般原则： 1、药效学原则上强于或不弱于临床应用的同类药物 2、对大鼠和（或）犬有适宜药代动力学 3、良好的物理化学性质 4、安全性预实验 5、应选择多个候选药物，避免“单打一” 结语 新药研发是高投入、周期长和多学科综合的技术创新。为了降低研发风险，就需要在各个阶段设定质量要求，将难以成药、不适宜研发的化合物尽早终止，以避免后期无益的投入。所以，把握苗头化合物、先导物和候选物的标准，逐步使生物学和化学多种属性“和谐的”共存于化学结构中。因此，理性的运用和整合化学和生物学技术，将得到的数据、模拟的信息结合已有的经验，在预测的基础上及时作出决策和判断，是十分必要的。 * * *