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11 单基因遗传病（1） Single Gene Disorder 单基因遗传病（1） 前言 血红蛋白病 血浆蛋白病 结构蛋白缺陷病 受体蛋白病 膜转运蛋白病 前言 如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为 分子病（molecular disease) 先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism) 分子病（molecular disease)分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。  血红蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease) 血红蛋白分子合成异常引起的疾病 包括：血红蛋白病 ——珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） —— 珠蛋白合成速率改变 血红蛋白分子结构 正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 GowerⅠ ζ2ε2 GowerⅡ α2ε2 Portland ζ2Gγ2 、 ζ2Aγ2 胎儿（8周至出生） F α2 Gγ2 、α2 Aγ2 成人 A （95%） α2β2、 A2（3%） α2δ2 正常血细胞形状 异常血红蛋白造成红细胞形状改变 二、异常血红蛋白的产生 珠蛋白基因突变→肽链（α链、β链）结构异常 突变类型： 点突变 错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端 6Glu→Val） 无义突变：（Hb Mckees Rorks变异型，β链 145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸） 终止密码子突变：（Hb seal Rock变异型，α链 UAA→GAA，多31个氨基酸） 移码突变 碱基缺失或插入（Hb Tak β链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC） 密码子缺失和插入 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常 融合突变 Hb Lepore 变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链  异常血红蛋白的主要遗传效应： 血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。 血红蛋白带氧能力降低。 三、常见的血红蛋白病 镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS） 遗传学发与病机制 AR 临床表现 镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血 镰型红细胞 镰红细胞贫基因诊断 血红蛋白M病(Hemoglobin M Disease )  遗传学 AD 发病机制 （α87His，β92His）（α58His，β63His）中 His→Tyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变 成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响 携氧能力。 临床表现 血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia) β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia) α珠蛋白生成障碍性贫血 遗传学 常染色体不完全显性 一条16号染色体上缺失一个α基因——α+地贫；缺 失两个α基因——α0地贫 Hb Bart’s胎儿水肿综合症（α0/α0） 血红蛋白H病（α0/α+） 标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA 或 α+/α+ ） 静止型α地中海贫血（α+/αA ） Hb Bart’s胎儿水肿综合症（α0/α0） 4个α基因缺失→→α珠蛋白缺失→ → γ4/