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药物缓释载体研究现状及前景药理学论文 聚合物胶束是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构。近年来，聚合物胶束作为一种有效的药物载体受到广泛的关注。聚合物胶束的粒径较小（１０～１００ｎｍ），通过ＥＰＲ效应，可自主到达并在目标部位（如肿瘤细胞，炎症组织）滞留，提高药效。然而，进入体内以后，胶束通常会快速解聚，不能达到很好的缓释作用。本文对胶束作为药物缓释载体的研究进展作简要综述。 １前体药物胶束 前体药物是指具有活性的药物分子基于某种目的进行化学改造而得到的化合物，进入人体后迅速复原成原型药物分子。该法中药物的释放有两个限速过程：前体药物从胶束中释放和前体药物转化成原型药物。Ｆｏｒｒｅｓｔ等［１］合成了紫杉醇棕榈酸盐（ＰＡＸ７Ｃ６），并制备了ＰＡＸ７Ｃ６ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＬ胶束，与ＰＡＸ７Ｃ６甲醇溶液相比，ＰＡＸ７Ｃ６胶束具有很好的缓释效果，２周内药物的累积释放量不到５０％。２药物－聚合物结合物胶束药物分子与聚合物的疏水链官能团在一定条件下发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，从而有效控制药物释放速度。在该制剂中，药物是通过水解加扩散的形式释药，水解后游离的药物以渗透的形式从胶束内核向胶束外水相扩散。Ｙｏｏ等［２］将阿霉素（ＤＯＸ）与ＰＥＧ－ＰＬＧＡ的疏水段ＰＬＧＡ相连接制备了ＤＯＸＰＥＧ－ｂ－ＰＬＧＡ胶束，体外释放结果显示，用化学方法制备的胶束１６ｄ的累积释药量为６０％，而用物理方法制备的胶束４ｄ内即已释药完全。在该载药胶束的释放过程中，先是嵌段共聚物的骨架在释放介质中水解，胶束结构被破坏，形成ＤＯＸ与ＰＬＧＡ寡聚体的连接体，随后ＤＯＸ与ＰＬＧＡ寡聚体间的化学键水解释放出游离的ＤＯＸ。 ３新型聚合物胶束 具有较低临界胶束浓度（ＣＭＣ）的聚合物，形成的胶束在体内不易分解，稳定性较好，从而延长了药物在血液循环中的滞留时间。胶束的内核是疏水药物的结合部位，疏水段的性质直接影响着胶束的稳定性、载药量及药物释放特性等。当亲水段一定时，增长疏水链的长度，形成胶束的ＣＭＣ明显降低［３］。 ３．１嵌段聚合物胶束 良好的胶束核与药物相容性以及胶束核与药物之间具有强的氢键作用力均可明显地延缓药物的释放［４－８］。聚合物与药物发生疏水相互作用，胶束的疏水核可阻止药物游离到介质中，从而达到缓释的效果。这意味着释放特性不仅仅与胶束的性质有关，同时还受聚合物和药物性质的影响。Ｘｕ等［４］制备了Ｎ－正辛基－Ｎ－琥珀酰基壳聚糖胶束，胶束中药物的释放与疏水基的取代度有关，这说明辛烷基链与药物发生了疏水相互作用。Ｓａｔｏｈ等［５］制备了聚乙二醇－聚天冬氨酸聚合物胶束，用于包裹Ａｍ８０和ＬＥ５４０。与Ａｍ８０相比，ＬＥ５４０具有较强的疏水性，体外释放结果显示，４ｄ内Ａｍ８０胶束几乎完全释放而ＬＥ５４０胶束仅释放了１０％。药物与胶束的疏水核之间形成氢键可延缓药物的释放。Ｙａｎｇ等［６］分别合成ＰＥＧ－ｂ－ＰＬＬＡ和ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＬ嵌段共聚物，并考察了疏水性药物槲皮素的体外释放情况。释放１６０ｈ后，ＰＥＧ－ＰＣＬ胶束中药物的累积释放量低于ＰＥＧ－ＰＬＬＡ胶束，这是由于ＰＣＬ与槲皮素形成氢键的程度高于ＰＬＬＡ。 ３．２接枝聚合物胶束 在胶束材料的研究过程中，接枝聚合物越来越多地受到人们的关注。Ｄｕａｎ等［９］合成了壳聚糖接枝聚己内酯共聚物，并采用冻干法将疏水性抗肿瘤药物ＳＮ－３８载入到ＣＳ－ｇ－ＰＣＬ胶束内部。体外释放结果显示，游离的ＳＮ－３８在２４ｈ后基本释放完全，而ＣＳ－ｇ－ＰＣＬ／ＳＮ－３８胶束中的ＳＮ－３８能持续释放１周，这说明ＣＳ－ｇ－ＰＣＬ／ＳＮ－３８具有持续释放药物行为，并且ＰＣＬ接枝比例越高，与疏水性药物ＳＮ－３８之间的作用越强，释放速度越慢。 ３．３氨基酸类聚合物胶束 聚氨基酸均聚物以及双亲性聚氨基酸共聚物在适当的条件下可以发生自组装现象［１０－１１］。Ｗｉｒａｄｈａｒｍａ等［１０］合成了一种寡肽来传递ＤＯＸ，该肽由三部分组成：６个丙氨酸残基，５个组氨酸残基和１５个赖氨酸残基。在该胶束体系中，４０ｈ内ＤＯＸ的累积释放量大约为３５％。Ｗｅｉ等［１２］合成了一种具有ｐＨ敏感性的三嵌段聚合物聚谷氨酸－聚环氧丙烷－聚谷氨酸。在高ｐＨ环境中，聚谷氨酸链段形成卷曲螺旋构型，而在低ｐＨ时则转换成α－螺旋构型。因此在低ｐＨ环境中，药物会发生泄露。药物ＤＯＸ在ｐＨ７．４环境中可累积释放至１６８ｈ，而在ｐＨ４．０环境中，７２ｈ后累积释放量即达到９６％。 ４温度敏感型聚合物胶束 这种聚合物在较高温度（如人体温度）下会形成凝胶状结构，可利用聚合物的这个性质来制备胶束。胶束进入体内以后，即转化成凝胶状结构，使药物贮存在核中，从而达到缓释效果。Ｙａｎｇ等［１３］通过改