第二章2精神抑郁镇痛.pptVIP

第五节 镇痛药 analgesics 疼痛 疼痛是一种不愉快的知觉和情绪 疾病的症状 实质或潜在的组织损伤 生理和心理因素 解热镇痛药 抑制前列腺素的合成 麻醉性镇痛药 作用与中枢阿片受体 麻醉性镇痛药 麻醉性镇痛药 (narcotic analgesics) 连续使用后，易产生身体依赖性，能成瘾癖的药物 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药品 毒品 (吗啡、可卡因、大麻) 远离毒品 珍爱生命 毒品可以刺激大脑产生欣快感，同时产生听、视、触觉等的幻觉 用药极短时间，可产生毒瘾 大剂量使用，导致呼吸衰竭甚至死亡 毒品的危害 并发性的犯罪行为 使用注射器传播疾病 制毒贩毒刑事犯罪 作用分类 阿片受体 激动剂 阿片受体 部分激动剂 激动拮抗混合作用 阿片受体 拮抗剂 镇痛药的来源 吗啡生物碱 半合成的镇痛药 全合成的镇痛药 主要学习药物 盐酸吗啡 盐酸美沙酮 吗啡的来源 罂粟科(papaveraccae) 罂粟 未成熟果实的浆汁 阿片含有至少25种生物碱 吗啡含量最高，是主要成分 阿片的主要成份 吗啡 10.0% 可待因 0.5% 蒂巴因 0.2% 罂粟碱 1.0% 那可丁 6.0% 吗啡的发展历程 1804年 提取得到纯品 1847年 确定分子式 1927年 阐明化学结构 1952年 全合成成功 1968年 确定绝对结构 1970年后 作用机制的阐明 吗啡 命名 吗啡 (morphine) 17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物 结构特点 母核是部分氢化的菲 五个环成刚性结构 整个分子呈T型 光学活性 天然存在的是左旋体 存在5个手性碳 C-5 C-6 C-9 C-13 C-14 环的骈合 BC环顺式 CD环反式 CE环顺式 理化性质 两性药物 酸性和碱性 还原性 脱水重排 鉴别反应 酸碱性 两性药物 酚羟基 酸性 pKa = 9.9 叔氨基 碱性 pKa = 8.0 能与强酸成盐 盐酸、硫酸、氢溴酸 还原性 光照下被空气氧化 产物双吗啡和N-氧化吗啡，双吗啡毒性大 避光保存 酸性稳定，中性碱性易氧化 配制注射液时，调pH值3~5，加抗氧化剂 脱水重排反应 吗啡在酸性溶液中加热，脱水重排，产物阿扑吗啡 阿扑吗啡(apomorphine) 多巴胺受体激动剂，催吐药 阿扑吗啡氧化成邻苯二醌显红色 颜色鉴别反应 中性三氯化铁试液反应显蓝色 与甲醛硫酸反应显蓝紫色(Marquis反应) 与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色(Frohde反应) 吸收与代谢 口服，胃肠道易吸收 首过效应明显，生物利用度低 常用皮下注射方式给药 60%~70%在肝脏代谢，羟基与葡萄糖醛酸结合物 N-去甲基吗啡，活性低、毒性大 20%以原药形式排出体外 作用 吗啡作用于阿片受体 镇痛、镇咳、镇静作用 也用于麻醉前给药 副作用 成瘾性 呼吸抑制 作用机制 已经证实脑中存在阿片受体，镇痛药与受体亲和力和镇痛效果相关 阿片受体分为μ、κ、δ和σ四种，每种都有不同的亚型 不同受体可产生各自的生物效应 吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂 作用强度 μκδ 阿片受体兴奋效应 对吗啡结构的改造 目的 无成瘾性 无呼吸抑制 方式 3，6位羟基 7，8位双键 17位上的N-甲基 结构改造新药 结构改造药物 可待因 纳络酮 纳络酮(naloxone) 阿片受体的纯拮抗剂 研究阿片受体的工具药 吗啡类药物中毒的解毒剂 N17上将甲基换成烯丙基或小环甲基，可成为吗啡的拮抗剂 吗啡类药物的构效关系 合成的镇痛药 合成镇痛药的活性构象 哌啶环为椅式构象 苯基以直立键取代在哌啶环4位上 吗啡类药物的三点结合的受体图像 四点结合的模型 纳洛啡 吗啡受体的激动剂和拮抗剂 N上取代基的位置不同 纳络酮 吗啡受体的纯拮抗剂 14-OH与N17 a键上的取代基之间的位阻 内源性镇痛物质 脑啡肽(enkephalines) 20世纪70年代从动物脑中发现两种 亮氨酸脑啡肽(l-enkephalin) 甲硫氨酸脑啡肽(m-enkephalin) 与阿片受体分布相似，与吗啡作用相当 脑啡肽的结构 亮氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 甲硫氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 吗啡与甲硫氨酸脑啡肽 半合成以及合成的镇痛药 合成半合成镇痛药 开链类 美沙酮 (重点) 苯基哌啶类 哌替啶 苯吗喃类 喷他佐辛 盐酸美沙酮 美沙酮(methadone) 4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride 合成 理化性质 白色或无色结晶型粉末 溶于醇和氯仿，在水中溶解，不溶于醚和甘油 pKa=8.25,