新药开发中药物相互作用研究终资料.ppt

3.体内研究 实验设计 研究群体 底物和作用药物的选择 给药途径 给药剂量 研究终点 统计方面的考虑 3.1 实验设计 3.2 实验群体 3.3 底物和作用药物的选择 3.4 给药途径 3.5 给药剂量 3.6 研究终点 3.7 统计学方面的考虑 分析方法 例 1:体内试验 例 2：体外实验 2012年版指导原则： /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM292362.pdf FDA关于药物相互作用： /Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm 目的：多次口服酮康唑或利福平对单次口服吉格列汀药代动力学，在韩国健康空腹男性中的影响。 实验设计：single-center, open-label, 2-part, 3-treatment, 1-sequence, 2-period, crossover drug– drug interaction study采用开放标签，2 个部分，3种处理方式，1序列，2周期交叉的研究方法。 A、B两部分各12名受试者 分析方法：LC-MS/MS 内标：13C4-吉格列汀、13C4-LC15-0516 乙腈混合溶液（含2%甲酸）(20/10ng/mL) 色谱柱：C8 column (3μm, 30*2.0 mm) 流动相：二元梯度洗脱 A：乙腈：10-mM 乙酸 （10:90） （含0.1%甲酸） B：乙腈：甲醇：10-mM 醋酸铵（45:45:10）（含0.1%甲酸） 检测模式：阳离子 多反应选择监测（MRM） 吉格列汀：490.1 ([M＋H＋])→338.1 m/z LC15-0516：506.28→175.1 m/z 结果与讨论 Part A 合用酮康唑后吉格列汀的Cmax和AUC分别增大到原来的2.40倍和2.36倍 Part B 合用利福平后吉格列汀的Cmax和AUC分别降低为原来的41%和20%。 值得注意的是，合用利福平之后代谢产物LC15-0636的暴露量降低了36%，这可能与利福平影响了膜转运体有关。但这并不影响利福平诱导了吉格列汀代谢结论的得出，因为①LC15-0636的Cmax增大了；②吉格列汀的半衰期由21.86小时缩短到7.59小时。 Potent inhibition of cytochrome P450 2B6 by sibutramine in human liver microsomes 西布曲明对人肝微粒体中CYP2B6酶的强效抑制作用 Bae S H, Kwon M J, Choi E J, et al. [J]. Chemico-biological interactions, 2013. 过去认为CYP2B6仅占人肝微粒体P450酶的1%，不过也有近期的研究表明CYP2B6占肝脏P450酶的5-6%，其也广泛分布于脑、肺、鼻粘膜、气管等部位。另外，CYP2B6的个体差异性很大，且易受环境因素（例如抑制剂和诱导剂）影响。 　　目前还没有明确的CYP2B6的选择性的强效抑制剂，需要这样的抑制剂进行体外药物开发和药物相互作用研究。 　　先前的研究证明西布曲明主要由CYP2B6代谢，本研究探索西布曲明是否是P450酶（尤其是CYP2B6）的抑制剂，并考察抑制类型。 背景： 方法：混合人肝微粒体温孵法 鸡尾酒法 分析方法：LC-MS/MS 色谱柱：反相色谱柱（Luna C18, 50mm*2.0 mm；3μm） 柱温：40℃ 流动相：A 乙腈 B 水（含1%甲酸） 洗脱模式：梯度洗脱 流速：0.5 ml/min 检测模式：选择反应监测（SRM） 结果 横坐标：西布曲明浓度 纵坐标：西布曲明对不同酶底物的抑制程度 西布曲明对依法韦仑代谢的抑制情况 IC50为4.89μM 另外，通过比较有无预孵育（30min）情况下的抑制效果，发现两种情况下没有显著差异，因此得出受试药物对CYP2B6的抑制不是时间依赖性抑制。 结论：受试药物是CYP2B6的选择性、非时间依赖性、强效抑制剂，可用在体外药物相互作用研究。 利福平可明显抑制肝细胞对某些药物的摄取,减少肝脏的首过清除作用,显著增加其生物利用度 葡萄柚汁抑制CYP3A4 其中I代表给予最高剂量后药物( 包括结合和游离药物) 在