第04章药物工艺研究与优化祥解.pptVIP

溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 溶剂 反应速率 已烷 1 乙醚 5 苯 37 甲醇 281 苄醇 743 选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。 碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应 2.溶剂对反应方向的影响 例1 甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。 例2 苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。 由于溶剂极性不同，有时反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类或不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。 3.溶剂对产品构型的影响 以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。 控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。 研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。 順式增加 DMF EtOH THF Et2O PhH 反式增加 阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐与苯丙氨酸甲酯氨解制备，多为?－异构体。用该法生产时，还生成?－异构体；但是?－异构体味苦，且不易除去。 α β Albini等研究了溶剂和浓度对其反应的影响，发现α，β－异构体产生比例不同的主要原因是酸碱催化和影响分子内氢键的溶剂效应。 采用非极性溶剂（1，2－二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）在低浓度下（0.02mol/L)反应，分子内氢键明显， α－异构体收率可提高到85％；但是如加入三乙胺，则α－异构体的收率明显降低。 溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。 在溶液中，开链1，3－二羰基化合物实际上完全烯醇式为順式－烯醇式B，这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。 4.溶剂极性对互变异构体平衡的影响 5.重结晶溶剂的选择 在选择精制溶剂时，应通盘考虑溶解度、溶解杂质的能力、脱色力、安全、供应情况和价格、溶剂回收的难易和回收费用等因素。 理想的精制用溶剂应是，室温下中间体、成品仅微溶，而在该溶剂的沸点附近有较高的溶解度。该溶剂在室温或加热过程中对杂质的溶解度一定要高于中间体或成品，而且这种溶解度差异越大越好。 注意： 1.不能选用沸点比待结晶的物质熔点还高的溶剂 2.溶剂的挥发性：低沸点溶剂 “相似相溶”规律—溶质的极性大，就需要极性大的溶剂才能使它溶解。溶质的极性小，则需要用低极性或非极性溶剂才能使之溶解。 重结晶溶剂的选择还必须与产品的晶型结合。对多晶型药物重结晶溶剂的选择必须结合药理药效及制剂生产实际，通过实验研究加以确定。例如盐酸洛美利嗪重结晶。 第四节 反应温度和压力 一、反应温度 反应温度的选择和控制常常是研究化学制药工艺的重要课题。 Arrhenius反应速度方程： K反应速度常数 指数因子 活化能 温度 反应温度上升10℃，反应速度增加1-2倍 例如，用水杨酸进行乙酰化反应制备阿司匹林，对温度的控制十分严格。工业化生产上采用80℃，既考虑乙酰化反应，又考虑到避免副反应。 二、反应压力 压力对液相反应影响不大，而对于气相或气液相反应的平衡反应影响比较显著。 Kp为用压力表示的平衡常数 KN为用摩尔数表示的平衡常数 △V为反应过程中分子数增加。 反应物是气体，在反应过程中体积缩小，加压有利于反应的完成。 反应物之一是气体，加压能增加该气体在溶剂中或催化剂表面上的浓度而促使反应的进行，这类反应最常见的是催化氢化反应。 反应在液相中进行，所需的反应温度超过了反应物的沸点，特别是许多有机化合物沸点较低且有挥发性，加压才能进行反应。加压可提高反应温度，缩短反应时间。 第五节 催化剂 一、催化剂与催化作用 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。 正催化 负催化 自动催化 催化作用机理： 1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。 2)催化剂具有特殊的选择性。 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。 C2H5OH CH2=CH2+H2O CH3CHO+H2 C2H5OC2H5+H2O CH2=CH-CH=CH2+H2O+H2 Al2O3 Cu H2SO4 ZnO.Cr2O3 350~360℃ 200~250℃ 140℃ 400~500℃