噁唑啉、亚胺酯与苯氧乙酰氯反应的研究.docVIP

噁唑啉、亚胺酯与苯氧乙酰氯反应的研究 化学与分子工程学院应用化学系00级 吴春赞 摘要 Abstract 我们研究了加热条件下2-取代噁唑啉类的环状亚胺及亚胺酯与苯氧乙酰氯的反应，发现该反应很难关环生成β—内酰胺化合物，而是主要生成了两种酰胺类化合物，即酰胺酯类化合物和双酰胺氯代物。进一步研究表明控制反应条件可以选择性地生成其中的一种，采用不同的底物合成了一系列新化合物，并讨论了生成两类化合物的反应机理。 Keyword 双酰胺氯代物 酰胺酯类化合物 烯酮 苯氧乙酰氯 2-取代噁唑啉 亚胺酯 一、前言 含有β—内酰胺结构的化合物因为具有显著的生理活性，一直受到广泛关注。早在1907年，Staudinger就研究了这类化合物的合成方法(1)。特别是1943年发现了青霉素的药效结构关键为β—内酰胺以后，这类环系的合成受到了极大的重视(2-4)，每年都有大量的相关文献发表，新的合成方法陆续被发现，含有β—内酰胺结构的新化合物也不断被合成出来。这类化合物多数是作为抗生素类药物使用的，常见的有青霉素，头胞霉素，诺卡霉素等。 烯酮与亚胺的环加成反应（Staudinger反应）是最常用的一种合成β—内酰胺化合物的方法(5-13)，Staudinger最早采用该方法合成β—内酰胺。这种方法原料简单易得，可以比较容易得到不同取代的烯酮和亚胺，从而可以满足不同合成的需要。控制不同的反应条件可以得到不同立体构型的产物。因为反应中可以得到两个新的手性碳，因此在不对称合成领域也引起了大家广泛的兴趣。如： 我们对2-取代噁唑啉与烯酮在热条件下的反应进行了研究。反应采用的烯酮为苯氧乙酰氯在碱（三乙胺）存在下脱氯化氢生成。 二、结果与讨论 通过实验我们发现，在传统的Staudinger反应的条件下，噁唑啉与苯氧乙酰氯反应，生成的主要产物并不是关环的β—内酰胺化合物，而是另两种新的化合物：酰胺酯类化合物和双酰胺氯代物。通过控制不同的反应条件，我们已经能够控制反应有选择的生成其中的一种产物，并且讨论了反应机理，在不同反应底物上进行了验证，合成了一系列新化合物。 低温下噁唑啉与苯氧乙酰氯在三乙胺存在下 的反应 该反应实际为噁唑啉类亚胺与烯酮的反应。为减少双酰胺氯代物的生成，反应需要严格控制反应物的滴加顺序和滴加时间，并且要在低温下进行（具体操作见实验部分）。在该反应中，并未得到β—内酰胺化合物，得到的产物3a,3c我们认为可能是后处理时，由水洗时生成的，生成过程如下。 表2 亚胺与烯酮的反应3a，3c 产物 R 产率a 形状 3a CH3 27% 无色液体 3c p-ClPh 20% 白色针状晶体 采用链状但具有类似结构的亚胺酯为反应物验证反应机理，在相同反应条件下反应，所得结果与环状亚胺的结果一致： 2.加热下 噁唑啉与苯氧乙酰氯 的反应 这主要是酰氯与五员或六员环状亚胺的反应，经实验证明与是否存在碱无关，且在室温下混合一段时间即可发生，加热下反应更快。该反应的存在也是噁唑啉类的亚胺与烯酮在加热条件下很难发生环加成反应的重要原因之一。产物及反应机理如下： 表1 亚胺与酰氯的反应 2a-c, 2e, 2f 产物 R 产率a 形状 2a CH3 26% 无色液体 2b Ph 42% 无色液体 2c p-ClPh 54% 无色液体 2e — 60% 白色固体 采用链状但具有类似结构的亚胺酯为反应物验证反应机理，在相同条件下反应，所得结果与环状亚胺的结果一致： 从我们的实验结果来看，2-取代噁唑啉类的亚胺与烯酮在加热条件下很难发生环加成反应，按照传统的Staudinger反应的操作步骤，得到的产物往往非常复杂，为多种化合物的混合物。这主要是因为作为烯酮前体的酰氯与噁唑啉之间存在其他的反应，另外，噁唑啉为含氧杂环，在一定条件下容易开环。以上原因共同作用导致了在进行Staudinger反应过程中，当N原子进攻之后，无法有效地关环而生成β—内酰胺化合物。 有文献报道过与保护的α-氨基酰氯和三乙胺生成的烯酮反应，得到关环产物产率10%；与保护的α-氨基酰氯和三乙胺生成的烯酮反应，得到关环产物产率约6％ 〔14〕。这些采用不同环状亚胺底物的反应研究结果均与我们的实验结果相符合。因此，我们认为2-取代噁唑啉与烯酮的环加成反应很难进行，产物复杂。噁唑啉中的氧原子使产物进一步复杂化。总之，噁唑啉与酰氯之间多种反应的并行发生导致了产物的多样化，而控制反应条件，选择性地主要生成其中一种化合物经实验证实是可行的。 三、实验部分 仪器和试剂：熔点由Yanaco熔点测定仪测定（温度计未校正），NMR由Varian Mercury 200／300核磁共振仪测定（TMS为内标，CDCl3为溶剂），TLC使用硅胶铺板，所用试剂均为购买的分