S-DABO类非核苷类HIV-1逆转录抑制剂HQSAR.pdfVIP

2013 年 第 58 卷 第 10 期：916 ~ 921 《中国科学》杂志社 论 文 SCIENCE CHINA PRESS S-DABO 类非核苷类HIV-1 逆转录抑制剂HQSAR ① ② ② ②* 王月平 , 闫婉露 , 郭琼 , 何严萍 ① 昆明理工大学理学院应用化学系, 昆明 650050; ② 云南大学化学科学与工程学院, 教育部自然资源药物化学重点实验室, 昆明 650091 * 联系人, E-mail: yphe@ 2012-10-08 收稿, 2012-12-14 接受 国家自然科学基金、云南省自然科学基金(2009CD037)和昆明理工大学人才培养基金(KKZ3200807070)资助 摘要 采用分子全息定量构效关系(HQSAR)方法, 研究了 34 个 HIV-1 逆转录酶抑制剂 关键词 S-DABOs 类化合物的结构与活性之间的关系. 讨论了分子碎片大小、碎片区分参数以及 S-DABO 类似物 分子全息长度对模型的影响. 以26 个化合物构成的训练集所建最优模型的交叉验证相关 HIV-1 逆转录酶 系数q2 为0.755, 相关系数r2 为0.949. 对8 个化合物构成的测试集进行了预测, 其预测相 抑制剂 2 分子全息定量构效 关系数 rpred 为 0.95, 表明所建模型不仅有较高的拟合能力, 还有良好的预测能力. 最后, 关系 利用HQSAR 模型的色码表示, 探讨了对S-DABOs 类似物的活性起重要作用的结构与片 色码 段, 为此类化合物的进一步结构改造与优化提供理论指导. 艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(acquired im- 抗HIV 新药. mune deficiency syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷 逆转录酶(reverse transcriptase, RT)在 HIV 从 病毒(human immunodeficiency virus, HIV)所导致的 mRNA 逆转录成DNA 的过程中起着决定性作用, 因 流行性传染病. HIV 病毒对 CD4+T 细胞有明显的嗜 此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一[2]. S- 性, 可特异性侵染人体免疫细胞, 造成免疫系统缺陷, DABO 类化合物属 NNRTIs, 以其高效、低毒和一定 导致各种机会性感染和肿瘤的发生, 从而引发AIDS. 的抗耐药性等特征而备受关注[12,13]. S-DABO 的化学 自1981 年发现首例艾滋病患者以来, 现全球HIV 感 结构为 C-6 位上有取代苄基, 同时 C-2 位上有烃(环 染者已达 7000 多万. 迄今为止, 艾滋病的治疗在临 烃、芳烃)硫基的嘧啶酮. 构效关系研究表明, 该类化 床医学界始终是一大技术难题, 由于艾滋病疫苗研 合物嘧啶环的C-2 和C-6 位取代基对抗HIV-1 活性有 究仍未获成功, 抗病毒药物疗法仍是AIDS 治疗的关 至关重要的影响. 我们前期工作基于计算机辅助药 键所在. 物设计的方法, 通过对C-2 和C-6 位的修饰, 合成了 目前临床使用的33 种抗HIV 药物大都是基于病