DNA的损伤修复及突变.pptVIP

DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，维护DNA分子的完整性对细胞至关紧要； 修复DNA损伤的能力是生物能保持遗传稳定性所在； DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，因此生物才会有变异、有进化。 为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修复机制。 目前对DNA损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射-生物反应方面。 一. 错配修复 一旦在DNA复制过程中发生错配，细胞能够通过准确的错配修复系统识别新合成链中的错配并加以校正，DNA子链中的错配几乎完全能被修正，充分反映了母链序列的重要性。因此，错配修复系统对DNA复制忠实性有很大的贡献。 错配修复可以纠正几乎所有的错配。此外对于对于插入或删除引起的DNA遗传信息的改变也有作用。 错配修复是以底物链上的信息为模板进行的，因此这个系统有区分底物链和新合成链的机制，细胞通过识别DNA链的甲基化状态来区分底物链和新合成的链。整个修复过程可以分为识别、切除和修补等步骤。 Dam甲基化酶使母链位于5’GATC序列中腺甘酸的N6位甲基化； 一旦复制叉通过复制起始位点，母链就会在开始DNA合成前的几秒至几分钟内被甲基化； 此后，只要两条DNA链上碱基配对出现错误，错配修复系统就会根据“保存母链，修正子链”的原则，找出错误碱基所在的DNA链，并在对应于母链甲基化腺苷酸上游鸟苷酸的5‘位置切口子链，再根据错配碱基相对于DNA切口的方位启动修复途径，合成新的子链DNA片段。 二. 切除修复 1. 碱基切除修复（base-excise repair，BER） 一些碱基在自发或诱变下会发生脱酰胺，然后改变配对性质，造成氨基转换突变。 腺嘌呤变为次黄嘌呤与胞嘧啶配对； 鸟嘌呤变为黄嘌呤与胞嘧啶配对； 胞嘧啶变为尿嘧啶与腺嘌呤配对； BER可以去除因脱氨基或碱基丢失，无氧射线辐射或内源性物质引起的环氮类的甲基化等因素产生的DNA损伤。 BER是维持DNA稳定的重要修复方式，其步骤是N-糖苷键水解，从而切除发生变化的碱基。碱基释放过程是由DNA糖苷酶催化的。 胞嘧啶去氨基生成尿嘧啶 如果复制发生就会产生一个突变 2. 核苷酸切除修复（nucleotide excise repair, NER） 当DNA链上相应位置的核苷酸发生损伤，导致双链之间无法形成氢键，则由NER负责修复。 NER的关键特征是对损伤的DNA链的两端进行切割。 NER可以修复UV照射形成的嘧啶二聚体以外，还能消除体内产生的各种嘌呤和嘧啶加合物。 NER在已研究过的真核生物中都很相似，说明其在进化过程中高度保守。 1）通过特异的核酸内切酶识别损伤部位； 2）由酶的复合物在损伤的两边切除几个核苷酸； 3）DNA 聚合酶以母链为模板复制合成新子链； 4）DNA连接酶将切口补平。 三. 直接（回复）修复 直接修复是指不需要移去任何碱基或核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修复。可分为以下几种： 1）光复活 酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专一性。 2）单链断裂修复 DNA单链断裂是损伤的一种常见形式，其中有一部分单链断裂是通过DNA连接酶的简单重接而修复的。 DNA连接酶能催化DNA双螺旋结构中的一条链上缺口处的5’磷酸末端与相邻的3’羟基末端形成3‘，5’-磷酸二酯键，连接需要的能量来自NAD+（E.coli）或ATP（动物细胞），DNA连接酶在各类生物的各种细胞中普遍存在，而且修复反应很容易进行。 3）烷基转移修复 烷化剂所引起的最常见的DNA损伤是使鸟嘌呤O6位甲基化，从而改变它的碱基配对性质，使C与T配对而不再与G配对。 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶直接修复。 通过从O6-甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复DNA的损伤。 单细胞生物能够将新产生的突变直接传给其后代，而多细胞生物能否将突变传给后代则取决于突变是发生在生殖细胞还是体细胞。如果突变发生在生殖细胞，则与单细胞生物一样，传给后代；如果是发生在体细胞，则一般不会传给后代，除非后代是由突变的体细胞克隆而成的。 点突变带来的后果取决于其发生的位置和具体的突变方式。 如果是发生在基因组的垃圾DNA上，就可能不产生任何后果，因为其上的碱基序列缺乏编码和调节基因表达的功能； 如果发生在一个基因的启动子或其他调节基因表达的区域，则可能会影响到基因表达的效率； 如果发生在一个基因的内部，就有多种可能性，这一方面取决于突变基因的终产物是蛋白质还是RNA，即是蛋白质基因还是RNA基因，另一方面如果是蛋白质基因，还取决于究竟发生在它的编码区，还是非编码区，是内含子，还是外显子。