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1、细胞周期蛋白 Cyclin 不同细胞周期蛋白的功能 G1期周期蛋白：Cyclin C、D、E等 Cyclin D –CDK4/6 －－pass R point Cyclin E -CDK2 －－G1/S 该复合物为S期启动所必需。 CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期。 CycA-CDK2与S期DNA复制有关，也与G2/M有关 M期周期蛋白：CyclinB CycB-CDK1 细胞周期蛋白依赖激酶 (cyclin- dependent kinase, Cdk) 一类催化蛋白质磷酸化的蛋白激酶。 存在于增殖细胞的整个细胞周期，它们只是在细胞的周期的某一特定时间活化，随后又很快失活。 每一蛋白激酶的活性呈周期性的升降。 2、成熟促进因子 MPF 1970年，染色体超前凝集实验 1971年 非洲爪蟾卵母细胞显微注射实验 MPF的突破性进展： 1988年，Maller实验室以非洲爪蟾卵母细胞为材料，分离获得了几微克的纯化MPF，并证明主要含有p32和p45两种蛋白。 p32和p45结合后，表现出蛋白激酶的活性，可以使多种蛋白质磷酸化。 因而证明，MPF是蛋白激酶。 比较研究 1990，Paul Nurse, yeast MPF = P32 + P45 P32 = Pcdc2 = P34cdc2 = CDK1 P45 = cyclinB MPF = CDK1 + cyclinB CDK1的调节与活化 MPF调控细胞进出M期的分子机理 ① M期之前，在Wee1蛋白激酶、Cdk激活酶CAK的作用下p34cdc2的Thr-14、Tyr-15和Thr-161三个位点磷酸化，MPF无活性，称pre-MPF。 ② G2 /M 期MPF活性达高峰。 原因： cyclinB在S期→G2期时开始表达，到G2 /M达峰值， 并进入核，与p34cdc2结合，激活p34cdc2的活性。 在Cdc25蛋白（磷酸酶）作用下， Thr-14、Tyr-15去磷酸化，Thr-161磷酸化，细胞通过G2/M转折点，进入M期。 ③如果cyclinB与p34cdc2分离并解体， 细胞可由M→G1。 3.生 长 因 子growth factor 是一类通过与细胞特异性受体结合，最终刺激细胞增殖，调节细胞周期的多肽类物质。 根据生长因子产生细胞与接受生长因子作用的细胞相互之间的关系，可概括为以下三种模式： 内分泌（endocrine） 自分泌（ autocrine ） 旁分泌（ paracrine ）的方式进行。 通过与细胞膜上的受体结合，诱发一系列生理反应，对细胞增殖活动进行调节的多肽类物质。 没有种属特异性，有很强的组织特异性。 生长因子的作用机理 当生长因子与相应的受体结合后 受体蛋白酪氨酸磷酸化 激活细胞内一系列信号通路使细胞内多种蛋白激酶被激活 激活细胞核内的转录因子 引起与细胞周期进程相关周期蛋白表达的变化以调节细胞周期 生长因子的作用机理 1. 生长因子---受体 2. 信号传递与转换 3.激活转录因子/调控蛋白 4.转录、基因的表达 5.细胞增殖 是一种细胞自身产生、分泌的糖蛋白或小分子可溶性蛋白，对细胞周期进程有抑制作用。 没有种属特异性，有严格的组织和细胞特异性。 （二）细胞周期的基因调控 Cdc基因 癌基因 抑癌基因 细胞分裂周期基因 细胞中调节细胞增殖周期的基因,这些基因被称为细胞分裂周期基因（cell division cycle gene, cdc gene）。 cdc基因产物调节细胞周期的进程 cdc基因的发现 cell-division-cycle (cdc) genes Cdc2 Cdc28 cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋白激酶，三者之间有较高同源性。 Cdc2基因的进化上的保守性，表明从酵母到人的所有真核细胞中存在着一个共同的M期启动机制。 癌基因 细胞癌基因(cellular oncogene)又称原癌基因(proto-oncogene) ：存在于正常细胞基因组中的具有潜在致癌作用的基因。正常情况下不表达或低水平表达，是与细胞增殖调控有关的基因，突变后可使细胞增殖异常。 生长因子受体类 原癌基因erbB产物是生长因子EGF的受体（EGFR）， 突变后的癌基因的产物是EGFR的“掐头”形式，即EGFR的N-末端配体结合结构域缺失，仅保留了跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域，结果该激酶活性不受配体结合的控制，持续保持活化状态，促进细胞不断分裂。 常见的、重要的两种抑癌基因 Rb基因与视网膜母细胞瘤 p53基因 是一种婴幼儿眼部的恶性肿瘤。发病原因是