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具免疫疗法的肿瘤生长微分方程模型的稳定性分析 南华大学数理学院 王芳娟 朱惠延 主要内容： 1.问题产生的背景 2.肿瘤生长微分方程模型介绍 3.无治疗与免疫治疗情况下模型稳定性分析 4.数值模拟 5.结论 6.理论结果的生物意义解释 1.问题产生的背景 1.1 生物背景——肿瘤免疫疗法 肿瘤免疫疗法是继手术、放疗、化疗之后的第四类肿瘤 治疗方法, 该法应用免疫学原理和方法，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫效应细胞和细胞因子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。 在人体的免疫系统中，免疫监视功能与肿瘤的发生密切相关。 免疫系统的免疫监视功能主要依赖人体中具有肿瘤杀伤活性的免疫效应细胞来实现，免疫效应细胞发挥作用的条件是它必须被激活，而细胞因子（又称细胞分裂素）IL-2（白细胞介素-2）可以达到此目的。 临床试验证明：IL-2具有显著的抗肿瘤作用，并联合免疫效应细胞，将供者或患者自身的免疫效应细胞转输或者回输给肿瘤患者，使免疫效应细胞在患者体内发挥抗肿瘤作用的方法叫做肿瘤免疫疗法。 因此，与免疫治疗有关的肿瘤生长系统的3个主要因素可设为： 肿瘤细胞、免疫效应细胞、白细胞介素-2（IL-2） 1.问题产生的背景 1.2 模型产生的背景 1994年，Kuznetsov和Makalkin等学者建立了一类含免疫效应细胞和肿瘤细胞两个主要种群的肿瘤生长常微分方程模型，他们在肿瘤以每3-4个月为周期发生一次衰减的条件下，展示出模型的确有稳定的螺旋节点。 最早的肿瘤免疫疗法数学模型是 D.Kirschner 和J.C.Panetta于1998年提出来的，他们同时考虑了免疫效应细胞、肿瘤细胞和IL-2 。 2004年，Mary Ann Horn 和 Glenn Webb应用最优控制理论证明了该模型存在唯一最优控制解。 本文依照上述建模思想，讨论了一类具免疫疗法的肿瘤生长微分方程模型，通过模型的稳定性分析，说明具IL-2的免疫疗法对肿瘤治疗的作用，为肿瘤的治疗、预防和控制提供一些有参考价值的帮助。 2.具免疫疗法的肿瘤生长微分方程模型 其中初始条件为： :免疫效应细胞数 :肿瘤细胞数 :IL-2细胞分裂素数 : 抗肿瘤性能系数 : 免疫效应细胞的死亡率 : 肿瘤细胞的增长率 : IL-2的减少率 : 免疫应答强度 : 向病人体内输入的免疫效应细胞量 : 向病人体内输入IL-2的量 （1） 方程一 方程二 方程三 ：免疫效应细胞与IL-2的相互作用系数 ：免疫效应细胞与肿瘤细胞的相互作用系数 数学模型（1）各方程代表的含义如下： 第一个方程描述免疫效应细胞种群的变化率，免疫效应细胞的刺激性生长一方面依赖于肿瘤的抗原性,另一方面在IL-2的刺激作用下以自分泌和副分泌的形式产生； 第二个方程表示肿瘤细胞的变化率，此处选 用典型的Logistic增长函数来描述产生的肿瘤细 数； 第三个方程给出了IL-2浓度的变化率，其中 IL-2来源于肿瘤细胞与免疫效应细胞的刺激作用。 记基本再生数 3.无治疗与免疫治疗情况下的稳定性分析 3.1 无治疗情况下的稳定性分析 此时 且 ，则模型(1)变为如下形式： （2） 由模型（2），易知模型的实平衡点为： 其中 通过运算，容易得出如下结论： 定理3.1.1 系统(2)总有平衡点 和 ,若 ,则系统(2) 存在非肿瘤平衡点 ;若 ,则系统(2)存在正平衡点 。 讨论模型稳定性的主要步骤： ① 对模型进行线性化处理； ② 通过判断特征根是否均具有负实部或用Routh-Hurwitz判据的方法来分析模型的渐近稳定性。 得到两个定理： 定理3.1.2 如果 ，则系统(2)的平衡点 不稳定. 定理3.1.3 如果 且 则 局部渐近稳定，其中 。 . 生物意义: 如果 ，则在白细胞介素-2的刺激作用下，每个免疫效应细胞被刺激后平均产生少于1个的新免疫效应细胞，此时免疫力低下，一旦有细胞发生癌变，将很难控制肿瘤细胞，处于非稳定状态，即系统的非