甜菜碱在二乙基硝胺致大鼠肝癌过程中对p16、c-myc甲基化及mRNA表达的影响.pdfVIP

叫．文摘蜚 嗣f是喊在_乙基qt硝胺致大鼠肝瑞过程中对p16、c-myc甲基化及mRNA表达的影响 甜菜碱在二乙基亚硝胺致大鼠肝癌过程 专业：营养与食品卫生学 硕士生：杜艳平 导师：朱惠莲副教授 中文摘要 carcinoma，PHC，以下简称肝癌)是世界上最 hepatic 原发性肝癌(primary 常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康，其形成是一个复杂过程，是遗传因素 与环境因素相互作用的结果。肿瘤发生、发展的生物学本质是细胞内遗传控制和 表观遗传调控的紊乱，其中表观遗传调控是影响基因转录活性而不涉及DNA序 列改变的基因表达调控方式，起着遗传因素和环境因素之间的桥梁作用，其分子 基础是DNA甲基化以及染色质的化学修饰和物理重塑。其中DNA甲基化异常改 变在肿瘤发生发展中的作用越来越受到重视。DNA甲基化是一种基因外修饰， 不改变DNA的一级结构，在细胞发育、基因表达模式及基因组稳定性中起着重 要作用。当DNA甲基化发生异常变化时，不仅会影响细胞内基因表达及内环境 稳定性，而且还可随着细胞分裂而遗传下去，因此异常的DNA甲基化可能促进 肿瘤的形成。DNA甲基化与基因表达呈反比关系，甲基化程度高，基因的表达 则降低；去甲基化又可使基因的表达增高。DNA甲基化的异常改变使得相应基 因表达紊乱，导致机体大量基因功能异常，主要包括原癌基因(如c-myc)低甲 基化和抑癌基因(如p16)CpG岛的高甲基化，最终引起原癌基因的高表达和抑 癌基因的沉默，从而导致肝癌发生。此外机体脂质过氧化及抗氧化系统的失衡、 ，I r文摘要 品f浆碱丌一：已丛盯l『f!i8安敛大鼠肝癌过程-I恻p16、c—myc甲基化及mRNA太达的影响 自由基的产牛，也可能对肿癌的形成产牛一定的翩9自。 甜菜碱(Betaine)是高效的甲基供体，具有多种乍物学功能，可以通过多种 途径对Hr脏起到一定的保护作用。甜菜碱丰要在肝肼中发挥甲基供体的作用，在 甜菜碱同型半胱氨酸一s一转移酶(betaine homocysteine 作用下使同型半胱氨酸再甲基化牛成蛋氨酸，参与活性甲基供体S一腺苷蛋氨酸 酸再甲基化牛成蛋氨酸这一过程中，还可以在亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylene tetrahydrofolate 行反应，该反应所需要的5．甲基四氢Pi。酸由叶酸牛成。叶酸除了参与调节DNA 甲基化外，还参与DNA、RNA合成和修复等重要过程，因此补充甜菜碱能够减 少蛋氨酸循环过程中叶酸的消耗，对DNA、RNA的稳定性起一定作用。此外甜 菜碱代谢产牛的甘氨酸、丝氨酸降解后可牛成N5,N10_次甲基四氢叶酸及N5，N旧． 亚甲基四氢叶酸，用于嘌呤及胸腺嘧啶的合成。甜菜碱通过多种途径调节DNA、 RNA的表达，这提示甜菜碱可能对肝癌发生起到一定作用。此外，甜菜碱还可 以通过增强机体的抗氧化能力，从而减少肝脏的氧化损伤。 目前，甜菜碱在医学领域的应用一直没有得到重视，至今围内外对甜菜碱预 防疾病的研究还很少。肝癌是严重危害人类健康的丰要疾病之一，目前仍缺乏有 效的防治措施。由于肝癌相关因素交互作用的复杂性，一级预防很难在实际工作 中开展，应用化学预防剂阻止或者预防肝癌发生逐渐获得人们的共识。为探索肝 察甜菜碱对肝癌形成的影响，并探讨可能的机制。 研究目的 1通过DEN诱发大鼠肝癌的形成及不同剂量甜菜碱的下预，观察甜菜碱在DEN 致大鼠肝癌过程中的预防作用及效果。 Ⅱ 小文摘要 嗣『菜碱存_厶基啦硝胺毁大鼠肝癌过程tI·对p16，c-myc甲基化及mRNA表达的影响 表达的影响，以及对肝脏脂质过氧化及抗氧化能力的作用，探讨甜菜碱对肝癌的 作用机制。 研究方