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第二章 药剂卫生 第一节 概述 一、药剂卫生 （一）含义：药剂卫生主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。 （二）重要性： 1.药剂微生物污染导致： 药剂变质腐败 疗效丧失降低 产生有害物质引起机体感染、发热、中毒、致癌 2.药剂卫生的意义: 是实行GMP制度的基本保证； 保证产品质量； 作为药剂生产和质量控制的依据之一。 二、药剂卫生的基本要求（标准）： 致病菌： 大肠杆菌：口服、动物、脏器药品不得检出； 沙门氏菌：动物、脏器药品不得检出； 绿脓杆菌：外用药品不得检出； 金黄色葡萄球菌：外用药品不得检出 破伤风杆菌：溃疡面、破创面不得检出 2. 活螨： 口服、创伤、粘膜、腔道药品不得检出； 细菌总数与霉菌总数： 不同剂型不同要求：（见下表） 三、药剂可能被微生物污染的主要途径 药物原料 辅料材料 制药器械 操作人员 环境条件 包装材料 第二节 制药卫生管理 环境卫生 车间卫生 个人卫生 工艺卫生 洁净室的卫生标准 （一）我国GMP把洁净度分为四级： ＞ 10万级；10万级；1万级；100级 （二）药厂不同区域洁净要求： 控制区：10万级标准 洁净区：1万级标准 无菌工作区：100级标准 第三节 灭菌方法与无菌操作 有关概念： 灭菌法：杀死或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的技术方法。 灭菌：用物理或化学方法将所有致病菌和非致病菌的微生物、细菌的芽孢全部杀死的操作。 3. 消毒：用物理或化学方法将病原微生物杀死 防腐（抑菌）：用低温或化学方法防止和抑制微生物的生长繁殖。 5. 灭菌原则： (1)以完全杀死芽胞为标准 (2)要与药物性质相结合，保证药剂中药物的稳定性。 二、物理灭菌法 1.热力灭菌法 采用加热的方法，破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝固，致使微生物死亡。包括干热和湿热灭菌法。 类别：包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。 普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。 紫外线对人体如照射过久，能产生结合膜炎及皮肤烧灼等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然后进行操作。 常用除菌滤器 微孔薄膜滤器: 滤材:高分子薄膜 滤器: 夾滤材的滤器. 微孔薄膜种类与规格: 除菌用0.22μm 垂熔玻璃滤器： 垂熔玻璃滤球: 规格：G1－G6号，用G6号滤过除菌（孔经 2μm）； 垂熔玻璃滤棒： 规格：粗 、中 、细三号 ；仅用于灭菌制剂粗滤。 垂熔玻璃漏斗：G1-G6号 ③砂滤棒 （ 1 ）硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。 （ 2 ）多孔素瓷棒：适于低粘液体。 砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药液 pH ，难清洗。 (1)气体灭菌法 定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。 适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。 品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等 第四节 防腐与防虫 液体药剂的防腐与防腐剂 防腐的意义 以水为介质的液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。 防腐预防危害人体健康和避免不应有的经济损失。 防腐措施 1、减少和防止污染： ① 加强制剂车间的环境卫生管理； ② 加强操作人员个人卫生管理； ③ 加强操作过程的卫生管理。 2、严格控制辅料的质量 3、添加防腐剂： ① 防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味； ? ② 在水中溶解度大，能达到防腐需要的浓度； ? ③ 本身的理化性质和抗微生物性质稳定，贮存稳定，不与制剂成分发生作用； ? ④ 能对大多数微生物有抑制作用。 苯甲酸及其盐 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类） 20%乙醇 山梨酸及其盐 酚类及其衍生物（甲酚、氯甲酚） 三氯叔丁醇 苯甲醇 季铵盐——苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭） 脱水乙酸（DHA） 硝酸苯汞 其它 硫柳汞、30%甘油、0.05%薄荷油等。 （4）低温间歇灭菌法 定义：指将待灭菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。 适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。 缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。 应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。 5）影响湿热灭菌的因素 1)微生物的种类和数量： 芽孢＞繁殖体＞衰老体 每个容器的细菌数，控制在10个以内为宜；最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。 整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生