第七章 抗肿瘤药资料.ppt

2. 硫酸长春碱 VLB 结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。 缺点：骨髓抑制，神经毒性 长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半 长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低 3. 紫杉醇* taxol 性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。 机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡 主要问题： (1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低 (2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决： (1)半合成 (2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3)结构改造 紫杉特尔(Taxotere) 是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。 其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。 当化疗失败后可再用它来治疗。 思考题： 抗肿瘤药物是如何分类的？ 烷化剂按结构分为几大类，每类各举一例药物。 写出Cyclophosphamide的合成路线，说明其作用机理。 Fluorouracil的设计原理是什么。 为何顺铂(Cisplatin)的异构体反式的二氨二氯铂配合物没有抗肿瘤活性？ 主要的抗有丝分裂的抗肿瘤药物有哪些。 Don’t let anyone steal the dream from you – especially yourself. 嘌呤 嘧啶 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA 蛋白 酶 微管 巯嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 羟基脲 阿糖胞苷 烷化剂,顺铂,丝裂霉素 博莱霉素 喜树碱 放线菌D 阿霉素,柔红霉素 三尖杉酯碱 L-门东酰胺酶 长春碱类 紫杉醇 化疗药主要不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 心脏毒性 肝肾损害 神经毒性 远期毒性: 第二原发肿瘤, 不育,畸胎 * 2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物 五、金属铂配合物 构效关系 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性 双齿配位体代替单齿可增加活性 取代体有适当的水解速率 烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数 中性配合物比离子配合物活性高 整体平面正方形和八面体构型活性高 第二节 抗代谢抗肿瘤药物（干扰DNA合成的药物） 作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。 特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。 腺嘌呤（A） （6-氨基嘌呤） 鸟嘌呤（G） （2-氨基-6-氧嘌呤） 嘌呤 嘧啶 胞嘧啶（C） （2-氧 ,4-氨基嘧啶） 胸腺嘧啶（T） （5-甲基尿嘧啶） 尿嘧啶（U） （2，4-二氧嘧啶） 抗代谢药物分类 嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。 尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物 一、嘧啶拮抗剂 1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 一．嘧啶类拮抗剂： F、H原子为电子等排体，半径相近，分别为1.35，1.2A; C-F键稳定，在代谢中不易被分解 分子水平代替正常代谢物，影响DNA的合成； 尿嘧啶 氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU 5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 氟尿嘧啶的性质·理化性质 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281-284。C； 微溶于水，不溶于氯