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请各位老师提出宝贵意见！ 第二十八章 毒作用机制 赵素微2013.02.01 主 要 内 容 终毒物的形成和解毒 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性 修复和修复失控 毒作用机制研究的一般性讨论 毒物 处置 ? ? 毒 ? 作 ? 用 化学物引起毒作用的三种途径 生物环境 的改变 与靶分子 相互作用 功能紊乱损伤 修复失调 (1)化学物不与靶分子发生作用而直接作用于接触的部位，如某些物质沉积于肾小管； (2)毒物与靶分子发生作用造成细胞功能障碍或损伤, 如河豚毒素进入机体后阻断运动神经元的钠离子通道,导致骨骼肌麻痹; (3)毒物造成细胞损伤后, 机体出现异常修复(包括分子水平、细胞水平和组织水平的修复)。 毒作用机制 第一节 终毒物的形成和解毒 终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶等蛋白质、DNA、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和/或功能紊乱，表现其毒性的物质。 一些外源化学物（如强酸与强碱、烟碱、氨基糖苷、环氧乙烷、甲基异氰酸盐、重金属离子、HCN、CO等）具有直接作用；而另外一些化学物，经代谢活化成终毒物，并引起毒性。 终毒物分4类：亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。 其中最多见的是亲电物。对这4类终毒物的生成和解毒在第4章（机体对毒物的作用-生物转化）已有介绍。 亲电代谢物产生的毒性 亲电子代谢物 原毒物 催化活化酶 毒性作用 非离子亲电物 1.醛、酮：乙醛 2.α，β-不饱和醛、酮： 丙烯醛 3.苯醌，苯醌亚胺： N-乙酰基-p-苯醌亚胺 4.环氧化物，芳烃氧化物： BP-7，8-二醇-9,10-环氧化物 5.亚砜：硫代乙酰胺S氧化物 6.亚硝基化合物 7.膦酸酯 8.酰卤化物 9.硫羰乙酰卤化物 10.硫乙烯酮 乙醇 丙烯醇 对乙酰氨基酚 苯并（a）芘 ADH ADH P450，过氧化物酶 p450 肝纤维化 肝脏坏死 肝脏坏死 致癌作用 阳离子亲电物 1.碳鎓离子 苯甲基碳鎓阳离子 2.氮鎓离子 芳基氮鎓离子 3.锍离子 表锍离子 4.金属离子 二价汞离子 7,12-DMBA AAF,DMBA，HAPP 1,2-二溴乙烷 汞元素 P450 ST P450 ST GST 过氧化物酶 致癌作用 致癌作用 致癌作用 脑损伤 鉴定终毒物的证据 终毒物应该引起与母体化学物相同性质的毒效应； 终毒物应该不需要代谢活化，具有高度的反应活性，可直接与靶分子反应； 以相同剂量的母体化学毒物比较有更强的毒性； 鉴定终毒物与靶分子反应产物。 解毒过程可因下述几种原因而不够充分： 毒物可能使解毒过程失效，引起解毒酶耗竭，共底物的消耗或细胞抗氧化剂如谷胱甘肽的耗竭，这就导致终毒物生成增加，并引起毒性。 偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活。 某些结合反应可被逆转。 有时解毒过程产生潜在的有害副产物。如：在自由基解毒过程中产生谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物。 第二节 终毒物与靶分子的反应 靶分子属性 与终毒物有合适的反应性和亲和性 与终毒物有相互接近的条件和结构 在体内是否有重要的功能 毒理学上的靶分子 膜脂质、核酸（特别是DNA）、蛋白质 确认毒物靶分子的条件 终毒物与靶分子反应并对其功能产生不良影响 终毒物在靶部位达到有效的浓度 终毒物以某种机制与所观察的毒性相关的方式改变靶分子 终毒物与靶分子之间的反应类型 非共价结合（noncovalent binding） 共价结合（covalent binding） 脱氢反应 电子转移 酶促反应 非共价结合 可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成 具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用 神经性毒剂的亲电子能力比乙酰胆碱强，对乙酰胆碱酯酶有更大的亲和力和抑制力，因而竞争性的抑制了胆碱能神经系统的作用 由于非共价结合的能量相对较低，所以这种结合一般是可逆的。如：士的宁。 共价结合 一般是不可逆的，能永久地改变内源性分子的结构，故这类反应具有重要的毒理学意义。共价结合也称不可逆结合 毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要的大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等分子的化学结构与其生物学功能。 共价结合多见于亲电毒物，如非离子和阳电子亲电物以及自由基阳离子等。 共价结合具有选择性，由电荷/半径比决定。一般而言，软亲电物较易与软亲核物反应，而硬亲电子较易与硬亲核物反应。 中性自由基·OH 、·NO2 、Cl3C·等也可以共价结合的形式与生物大分子反应 脱氢反应 定义： 自由基迅速从内源性化合物去除氢原子