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第35章 肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDS 二、化学结构及构效关系 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 糖皮质激素C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 糖皮质激素C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素类药物 一、作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 糖皮质激素受体(GR)介导的经典甾体激素作用原理 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端为配体结合区 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区 N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关 GR受体未活化时 与一大分子蛋白质复合物结合 组成：热休克蛋白90 (Hsp90)；Hsp70；亲免疫蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 GR受体激活后的反应 GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成 非经典作用原理—快速效应 非胞浆受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 5、核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 --- →转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- →抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取 三、药理作用 1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等），作用强大 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕和粘连形成 抗炎作用机制 抗炎作用机制 3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 4. 抗休克作用 作用机制 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 5. 其他作用 退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少 中枢神经系统 减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松 四、体内过程 口服、注射均可吸收 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结合 77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 15%与白蛋白结合 影响CBG合成的因素 雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫 酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为 氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素 剂量 五、临床应用 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能 减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素） 严重急性感染，伴毒血症； 防止某些炎症后遗症。 自身免疫性疾病及过敏性疾病： 风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘