生物技术药物研究进展解决方案.ppt

至2004年12月31日美国FDA共批准生物技术药物84种， 其中： 1.大肠杆菌表达的20种：包括甲状旁腺素；利尿钠肽；胰岛素及其4种突变体；生长激素；干扰素?-2a、?-2b 、 ?-1b、?；G-CSF；白细胞-1Ra；白介素-1、-2、-11；tPA;白 喉毒素-IL-2融合蛋白；OspA脂蛋白、角化细胞生长因子 KGF等。 2.酵母表达8种：尿酸水解酶(rasburicase)、胰高血糖素、 GM-CSF、血小板衍生生长因子(rhPDGF-BB)、乙肝疫 苗、胰岛素(Novolin)及其突变体(NovoLog)、水蛭素等。 3.晡乳动物表达56种：激素6种：人生长激素、促滤泡素? ?、人绒膜促性腺激素、促甲状腺素、促黄体素。酶7种： 组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、尿激酶、粘多糖- ?-L艾杜 糖醛酸水解酶、葡萄糖脑苷脂酶、半乳糖苷酶?、DNA酶、 1．人促红细胞生成素(Erythropoietin EPO) 是一种糖蛋白，由165个氨基酸组成，结构中有4个半胱氨酸，分子量30400，其生物活性与糖基化相关，因此不能在大肠杆菌体系表达，目前EPO主要在中国仓鼠细胞(CHO)进行表达。 EPO是人体重要的造血生长因子，它刺激红血球原始细胞分裂和分化。成人EPO主要由肾合成，约5—15％来自肾外，正常人血浆中EPO水平为0.01—0.03微克/毫升。EPO主要治疗下列疾病：(1).肾功能衰竭所致贫血。(2).癌性贫血。(3)．结缔组织贫血。(4)．骨髓增生性异常综合性贫血。(5)．可以替代血浆。(6)．对某些病人手术前使用，促进自身造血。(7)．艾滋病贫血。本品种是全世界最畅销药物之一,1997年销售额即达35亿美元。 基因工程药物目前已经上市并在临床应用的主要品种如下： 由166个氨基酸组成，含5个半胱氨酸，分子量19392道尔顿，以大肠杆菌为表达体系。本品有广谱抗病毒活性，主要用于治疗乙型和丙型肝炎,是治疗丙型肝炎的首选药。此外可用于治疗毛细胞白血病，对疱疹、宫颈炎、红眼病和尖锐湿疣等，局部用药效果显著。 本品种由工程院院士候云德教授等首创，为我国拥有知识产权的I类新药。 2．干扰素(Interferon) 干扰素是一组多功能的细胞因子，根据其结构可以分为三类：?，?，?。 目前临床应用的干扰素主要品种如下： (1).干扰素? lb： (2).干扰素? 2a： 是由165个氨基酸组成的单糖多肽，有两对二硫键，表达体系是大肠杆菌。 本品临床主要用于治疗毛细胞白血病；卡波济氏肉瘤；多发性骨髓瘤，肾癌和慢性白血病等。此外本品还有调节免疫的能力，可用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎。 ? (3)．干扰素?2b： 本品由165个氨基酸组成，和干扰素?2a仅差一个氨基酸，二者性质和用途类似，在大肠杆茵中进行表达。主要用于治疗多发性骨髓瘤；卡波济氏肉瘤；毛细胞白血病及乳头状瘤等。 (4)．干扰素? 由143个氨基酸构成，分子量16775道尔顿，和干扰素?，?在氨基酸水平上差异达99%，分子内没有二硫键，是一种糖蛋白，但糖基化与生物活性无关，表达体系为大肠杆菌，本品主要用于治疗类风湿性关节炎；宫颈癌；生殖器疣；慢性肉芽肿及病毒感染等疾病。 3．白细胞介素类(Interlukin) 介导白细胞间相互作用的一类细胞因子命名为白细胞介素，目前发现种类己超过20种，新类型仍在不断发现中，已经批准上市销售用于临床的为以下两种： (1)．白细胞介素2： 是糖蛋白，由133个氨基酸组成的单链多肽，分子中有一个二硫键，对生物活性十分重要。分子量15000-17000道尔顿，采用大肠杆菌体系进行表达。本品临床主要作用是激活免疫效应细胞和产生协同效应因子，共同有效清除肿瘤细胞和病毒及细茵感染细胞，起到防病治病作用，可用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌，对白血病也有一定疗效，也可用于治疗肝炎、分枝杆菌和真菌感染。 本品在体内半衰期短，毒性大，为此将天然白细胞介素2的125位胱氨酸通过点突变改为丝氨酸，这种新型白细胞介素2活性提高，对热稳定，体内半衰期延长，由于用量降低，因此减少了毒副作用，其临床适用范围与天然白细胞介素2相同。 (2)．白细胞介素11 美国1997年批准上市销售，是第一个促血小板生成的细胞因子药物，由178个氨基酸组成，分子量19144，在大肠杆菌进行表达，临床主要用于肿瘤病人放化疗后血小板降低症。 4．集落刺激因子类： 集落刺激因子(Colony stimulating Factors)是一组控制粒细胞、单核—巨噬细胞和某些有关造血细胞的繁殖和分化的糖蛋白。目前己用于临床的主要有两个品种： (1