PDA技术报告NO.26(2008版)(中文).doc

液体的除菌过滤 PDA第26份技术报告（2008年修订本） 制药科学与技术的PDA期刊增刊 2008年第62卷，第S-5号 1.0引言 除菌过滤是从液体流中去除微生物*而对产品质量没有负面影响的过程。（1-4）这份技术报告的目的是提供系统的方法，用于选择和验证液体除菌过滤应用的最适当过滤器。PDA的第26份原始技术报告发表于1998年，标题为液体的除菌过滤，其中描述了一代制药科学家和工程师对除菌过滤的使用和验证。由于过滤技术的加强以及制药行业近期产生了其他的法规要求，因而对原始报告进行了修改。修订本涉及到了法规文件、标准以及科学出版物，其中包含更多的细节和支持性数据。 在20世纪60年代膜过滤器进入市场，当时认为0.45μm级别的膜为“除菌级”且过滤器成功应用于注射剂的除菌过滤。使用serratia marcescens作为标准菌对这些过滤器进行确认，确认用于水质量测试的膜。然而在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士发现0.45μm的“除菌过滤的”培养基可受到一种生物的污染，在每平方厘米104-106以上的挑战水平下少量的这种生物可反复穿透0.45μm级别的膜。（5）ASTM F838也由此产生，这是一种标准测试法，用于评估除菌级别的膜过滤器。（6）在第6.4部分中对挑战生物进行了讨论。 1.1目的 / 适用范围 工作组的主要目标是开发一份有关除菌过滤的科学的技术报告。报告不会对区域的法规要求进行过多的描述，但是提供了最新的科学建议以供业内人士及制定除菌过滤政策的人员使用。这份报告是一份指南性文件，其目的不是确立强制的除菌过滤标准。报告中提出的概念与一些工艺有关，在这些工艺中除菌过滤器的性能是不可缺少的，而且这些概念不能通用于所有过滤工艺（例如，早期过滤或常规生物负载）。这些概念包括但不限于细胞培养基、缓冲液革兰(氏)阴性的过滤性污垢压亲水的流入液细菌压流出液流出液—不适合滤孔的过大微粒是不可能穿过滤孔的。粒径排除是在过滤器内将表面筛选和捕获相结合的方法。 如果挑战过滤器的每个微粒过大而不能通过滤孔，则问题不在于微粒数量；没有微粒能够穿过滤器。只要压力不会使微粒或滤孔变形，造成滤网截留失败，过滤器的功效不受应用压差的影响。 另一个去除液体中微粒的机制是吸附隔离。小至足于进入滤孔的微粒仍有可能被过滤器捕获，说明微粒截留可能依赖于其它影响过滤的操作条件。（8）当细菌比孔径小的情况下，这些作用非常重要。（9-11） 吸附隔离的作用依赖于在应用过滤条件下过滤器的表面化学性质和微粒或微生物的类型。诸多不同的操作条件决定了过滤器对微粒的吸附移除能力，包括应用的压差、流速、微粒的数量和与表面张力有关的液体媒介组成、pH值和离子强度。在过滤器的验证过程中必须考虑和了解全部的因素。 3.1孔径等级 过滤器的等级一直存在着争议，主要原因是生产商在测量孔径方面缺乏一致性。（12）通过孔径等级能够预测微生物截留或物理完整性试验值，或提供不同材质和生产商之间进行对比的有限值。 由于根据孔径来划分除菌级过滤器的工艺具有有限值，所以根据细菌截留能力来定义过滤器的等级。（13，14）一般而言，在规定的条件下，在有效的过滤器表面积内每平方厘米截留B. diminuta ATCC 19146的能力达到的过滤器定义为除菌级过滤器。（12） 过滤器的选择及其特性 根据孔径、结构（如平板、滤囊、滤筒）和膜的化学性质的不同，有多种过滤器供用户选择，用户根据其的使用目的可选择最合适的一款。常用的膜的化学性质包括聚偏二氟乙烯、聚砜树脂、聚醚砜、尼龙、纤维素脂、聚四氟乙烯、聚酯和聚丙烯。不同的化学性质不但可以带来不同的液流性质和过滤性能，在以下方面也会有影响：萃取物和滤出物水平、过滤器的热性质和物理性质以及与工艺流的相互作用（通过相容性测试确定）。一旦膜的尺寸最终形成，就要对它的有效过滤面积、温度和压力的操作限度、滤出物及其与将要过滤的产品流的相容性方面进行评估。 由于除菌过滤器是任一无菌工艺的重要部分，过滤器厂商要进行大量的测试和文件记录以证明其过滤器的性能。过滤器的支持文件可包括验证指南、编号、产品说明书、规格说明圆盘 化学相容性，对过滤器完整性的影响 V Q Q 萃取物 V Q Q 滤出物 E - - 灭菌方法，对过滤器完整性的影响 V Q Q 完整性测试（水或溶剂） V Q，L Q，L 完整性测试方法选择（产品） V - - 毒性测试 - Q Q 细菌内毒素 V - Q，L 颗粒物 E - Q 非纤维释放 E - Q 总有机碳（TOC）