12《药理学》抗帕金森病药解析.pptVIP

第十六章 抗帕金森病药 【目的要求】 1.了解抗帕金森病药：左旋多巴和苯海索的作用机理和不良反应。 中脑黑质存在DA能神经元，纤维上行达纹状体的尾状核及壳核，其未梢与尾- 壳核神经元形成突触，以DA为递质，对脊髓前角运动神经元产生抑制作用 尾状核中存在胆碱能神经元，后者与尾- 壳核神经元形成突触并以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元产生兴奋作用 正常情况下，这两种递质的作用相互拮抗，处于平衡状态，共同调节机体的运动功能 帕金森病患者黑质DA能神经元变性，DA合成减少，导致纹状体内DA 含量下降，对脊髓前角运动神经元的抑制作用减弱，使胆碱能神经的兴奋作用相对占优势，表现出一系列运动障碍的症状 * * 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease，PD） 帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统慢性进行性退变引起锥体外系功能失调性疾病。由英国人James Parkinson首次描述。 【症状】 1.静止性震颤 2.肌僵直(面具脸、关节僵硬) 3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难） 4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。 【特点】 进行性,是一种慢性锥体外系疾患; 退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状; 高龄性,发病年龄多在50岁以上。 PD病因学说 兴奋性神经毒性学说 氧化自由基学说 线粒体功能障碍学说 多巴胺缺失学说 多巴胺缺失学说 PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine, DA)减少所致，由于黑质受损变性所致。 病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5~15%左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状； 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。 发病机制 纹状体 黑质 脊髓前角 运动神经元 调节运动机能 DA DA（－） Ach（＋） 发病机制 DA DA Ach Ach 正常人 帕金森病人 处理 ↑黑质DA 阻断Ach受体 药理 拟多巴胺类药 胆碱受体阻断药 （L-DOPA） （如苯海索） 1.增强中枢DA神经功能 ① 补充DA递质（L-dopa） ② 促DA释放（金刚烷胺） ③ 激动DA受体（溴隐亭） 2.阻断中枢胆碱受体 苯海索Benzhexol 拟多巴胺类药 中枢性抗胆碱药 拟多巴胺类药 ① 补充DA递质--左旋多巴（ L-dopa） 【药动学】 口服吸收快； 经肝代谢 L-dopa DA 多巴脱羧酶 1％中枢 99％外周 药理作用及应用： 1．抗帕金森病 外周（99%） DA →不良反应 中枢（1%） DA →治疗作用 ① 补充DA递质（L-dopa） 作用特点 （1）起效慢：用药2~3周获显效，1~6周获最大疗效、持久 （2）对轻症及较年轻患者疗效较好;对重症及年老体弱者疗效差 （3）对肌肉僵直及运动困难疗效较好; 对肌肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效 （4）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效 2．治疗肝昏迷 　有正常情况：蛋白质代谢物苯乙胺、酪胺被肝氧化解毒 肝昏迷时：血中苯乙胺和酪胺升高，大量入脑，被肾上腺素能神经摄取，经β-羟化酶形成“伪递质”---羟苯乙醇胺，取代NA，使神经功能紊乱。 左旋多巴在脑内转化成DA， 进而转变成NA，与羟苯乙醇胺竞争，纠正后者导致的神经功能障碍，使患者由昏迷转为苏醒。但由于未根本改善肝功能，因此其作用只是暂时性的。 不良反应 1．胃肠反应：发生率80%，为DA兴奋呕吐中枢所致 偶见：溃疡出血、穿孔 2．心血管反应：治疗初期30%患者出现体位性BP↓（原因未明）、心动过速、心律失常（DA激动β受体所致） 防治：普萘洛尔 3．不自主异常运动 用药2~4月，50%病人发生；用药≥1年，80%病人出现，此时已不能再增加剂量 表现：舞嘴弄舌、皱眉、摇头摆脑、肢体或躯体摇摆运动 不规则喘气或换气过度 长期用药可出现开关现象（on-off phenomenon） 开关现象（on-off phenomenon） 突然多动不安（开） ↑↓ 肌强直，运动不能（关） 4．精神障碍 焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等 15%患者需↓量或停药。主要与NA能神经功能过强有关。 慎用或禁用： 1．窄角青光眼 2．精神失常 3．心律失常或心肌梗塞 4．黑色素瘤 药物相互作用 1．VitB6（脱羧酶辅基）可↑L-DOPA外周副作用 2．抗精神病药能对抗L-DOPA作用 L-dopa DA 多巴脱羧酶