4基础微生物学细菌耐药解析.ppt

* * 农、林、牧、副（禽类）、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的用带来的后果不堪设想。 如BMJ报道鲑鱼池塘内一英亩放50-60kg，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。 人体进食含抗生素的肉（鸡鸭鱼肉）进入肠内释放抗生素使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。 * 抗肿瘤抗生素 常用的品种：丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、放线菌素D等。 具有免疫抑制作用 常用的品种：环孢素（环孢灵、山地明）。 * β－内酰胺类药物到达胞膜，因药物的β－内酰胺部分与转肽酶的底物相似，故与转肽酶选择性地共价结合，则该酶失去活性；使新合成的线形粘肽难以掺入原有胞壁粘肽网络中，抑制了胞壁的合成。此时，胞壁中的脂磷壁酸被释放，失去对酰胺酶等的抑制，结果胞壁降解、破碎、溶解、细菌死亡。 * β-内酰胺酶抑制剂与 β-内酰胺类抗生素联用， 能增强后者的抗菌活性。 * 竞争性地与二氢叶酸合成酶结合,阻止氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的结合,使菌体内核酸合成的重要物质辅酶F(四氢叶酸)钝化而导致细菌生长受到抑制. * 大多数细菌对某种抗菌药物或对多种抗菌药物的抗性具有多种耐药机制。从已有的研究来看，细菌产生钝化酶的耐药机制和靶位改变产生的耐药机制往往具有特异性，而由于细菌细胞膜渗透性改变或是细菌菌膜的形成所产生的耐药机制往往特异性较差。 * 将β内酰胺酶分成A～D型，这一分类方法现在仍被广泛应用。A型和D型酶属于青霉素酶；C型酶属于头孢菌素酶；B型酶依靠金属离子而保持活性，因此被称为金属酶。 * 这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。 一种氨基糖苷类可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的氨基糖苷类 对氨基糖苷类抗生素钝化酶稳定的药物：阿米卡星 * 这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。 一种氨基糖苷类可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的氨基糖苷类 对氨基糖苷类抗生素钝化酶稳定的药物：阿米卡星 * 抗菌药物作用靶位： 如细菌核糖体、被抗生素直接抑制的某些酶类或有关蛋白等。 * 药物作用靶核糖体被修饰或改变所产生的细菌耐药性 细菌通过改变或修饰药物作用的靶核糖体，使其某些碱基发生突变或是使与核糖体结合的核蛋白（该蛋白起到稳定核糖体的三维结构）的某些氨基酸发生突变，导致药物无法与其结合而发挥抑制细菌蛋白合成的作用从而产生耐药性。 链霉素作用于核糖体30S亚基，导致基因密码的错读，引起mRNA翻译起始的抑制和异常校读。大量研究表明编码S12核糖体蛋白的rplS基因及编码16S rRNA的rrs基因突变都会使核糖体靶位点改变，使细菌对链霉素产生显著水平的耐药。 * 靶酶与抗生素结合的亲和力下降 靶酶的生成 产生新的靶酶 * 细菌的细胞膜使它们与环境隔离并取得个性。与其他生物膜一样：细菌细胞膜是一种具有高度选择性的渗透性屏障，它控制着胞内外的物质交流。 * 主动药物转运（active drug efflux)或称外泵系统（efflux pump system)耐药机制的研究源于20世纪80年代关于大肠埃希氏菌对四环素耐药机制的研究，随后是金黄色葡萄球菌对镉耐受性机制的研究。 * 细菌的细胞膜使它们与环境隔离并取得个性。与其他生物膜一样：细菌细胞膜是一种具有高度选择性的渗透性屏障，它控制着胞内外的物质交流。 * 目前对细菌菌膜产生的耐药机制的研究还不很深入，主要有以下几种解释： 1）抗菌药物不能透过整个菌膜，因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发挥作用； 2）菌膜对抗菌药物敏感性降低，其原因在于细菌形成菌膜后处于营养限制状态，其代谢能力极低，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的； 3）推测在菌膜内的细菌具有一种独特的生物学特性，从而能够抵御抗菌药物的作用。 * * 合理使用抗生素，珍惜有限的抗菌资源。 * 正常菌群在宿主出生后, 正常菌群在宿主出生后,即在体内 建立并持续存在,有规律地定居于特定 部位,成为宿主不可缺少的组成部分.正常菌群组成“统一战线”,对保持人体生态平衡和内环境的稳定有重要作用 。 * * 抗生素是一把“双刃剑”，如果应用得当，可抑制致病菌繁殖，有效控制感染性疾病。 * 多重耐药菌株的形成？ 耐药基因的广泛播散？ * 携带耐药基因的基因元件（质粒、转座子、整合子）通过转化、转导、接合