4镇静催眠药、抗癫痫药及抗神失常药解析.ppt

§1. 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁或思睡状态的药物 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入类似正常睡眠状态的药物 两者无明显的区别: 小剂量—镇静 　　　中等剂量—催眠 大剂量—麻醉、抗惊厥 　　　过量－死亡 长期滥用可引起耐受性和依赖性而导致慢性中毒； 突然停药或减量可引起戒断综合征 按化学结构分类： 一、巴比妥类 巴比妥酸 (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性 临床常用巴比妥类镇静催眠药物： （一）巴比妥类药物理化性质 1.酸性 2.互变异构 3.水解性 4.鉴别反应　　　与金属离子反应 1.物理性质： 白色结晶性粉末，无臭、味苦 在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解 升华性 有紫外吸收 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) , 呈弱酸性 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐 3.水解性 酰胺结构: 水溶液易水解 →失活 → 注射剂须制成粉针,临用时配制 4. 丙二酰脲的特征反应(鉴别) ① 与银盐的反应 ②与钴盐反应 紫堇色配位化合物 无水条件 ③与汞盐反应 本品水溶液＋二氯化汞→白色胶状沉淀 → 在过量NH3水中溶解 机理: 与Cu2+发生络合反应 －CONHCONHCO－ （二）构效关系与体内代谢 巴比妥类药物为结构非特异性药物 作用强弱和起效时间的快慢：与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关 作用时间 ：与药物的体内代谢难易相关 解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP） 药物通常以分子形式透过生物膜 以离子的形式（和靶点作用）发生作用 苯巴比妥 pKa＝7.4 pH=2时，100%不解离 pH=7.4时，50%不解离 pH=12时，100%解离 根据药物的pKa, 可以计算药物在胃液和肠液中的离子型与分子型的比率 解离常数 药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异 弱酸类 故5-位双取代: 显活性 pKa＝7.1~8.1 lgP: 药物必须具有适当的脂水分配系数 药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位 脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 　 P＝Co/Cw 5-位双取代及N上取代基的碳原子总数在4~8之间 以7或8为最佳 作用时间→与药物的体内代谢难易相关: 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径 当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效 支链烷烃，易氧化代谢→中效 不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效 硫喷妥钠(Thiopental Sodium) C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快，作用时间短 己锁巴比妥 二个氮上只能一处被取代 双取代无效，可能会产生惊厥 巴比妥类药物的构效关系 1、5-位双取代才具活性 2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好, lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，作用产生过强 3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快 　若引入两个甲基→惊厥 4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快 2.体内代谢 在肝脏代谢 5位取代基上氧化 去烃基（N） 2位硫可去硫 环的水解 巴比妥(Barbital) 长效 异戊巴比妥(Amobarbital) 化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H)　　　嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6 （1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 司可巴比妥(Secobarbital) 短时 苯巴比妥(Phenobarbital) 长效催眠药、治疗癫痫大发作 苯巴比妥: 5-乙基-5-苯基- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 理化性质 1. 性状: 白色有光泽的细小结晶或结晶性粉末 难溶于水 2. 弱酸性: (互变异构) 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) : 溶于强碱 3. Phenobarbital Sodium: 白色结晶性颗粒或结晶性粉末 水溶液显碱性. 为注射用药 4. 水解性(酰胺结构): 水溶液易水解 →失活 → 注射剂须制成粉针,临用时配制 5. 鉴别方法: (丙二酰脲) ① ② 临床用途 长效催眠药、治疗癫痫大发作 二、苯二氮 类: 苯二氮 体系　　苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 地西泮(Diazepam) P65 结构特征： 苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮类母核、5位苯环、7位吸电子基（Cl） （一