19章抗菌药解析.ppt

Arteether Artesunat Artemisinin的结构与活性关系 ①、内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)就完全丧失了抗疟活性。 ②、虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必须的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，Artemisinin抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1,2,4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在。 ③、进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多Artemisinin衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。 ④、10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。 ⑤、9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将6元环变为7元环，由于构型改变，活性也降低。 （三）嘧啶类抗疟药物 利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸的特点，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物，其代表药物为乙胺嘧啶(Pyrimethamine)，由于对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹(Nitroquine)，同样具有对疟疾的预防和治疗作用 Nitroquine Pyrimethamine Acyclovir的作用机制 三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。②Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。③在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。 Acyclovir 的代谢 Acyclovir的合成 开环的核苷类抗病毒药物 HIV蛋白酶抑制剂 第六节　抗寄生虫药 Antiparasitic Drugs 抗肠虫药 抗血吸药 抗疟原虫药 驱肠虫药 阿苯达唑Albendazole [5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯 [5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl ester Albendazole是对四咪唑衍生物的研究后所得的驱虫药。四咪唑的左旋体为左旋咪唑（Levamizole）为一种广谱的驱肠虫药。实验证明此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外，其活性为混旋体的1~2倍，但毒性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到提高。 保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿苯达唑、甲苯达唑（Mebendazole）奥苯达唑（Oxibendazole）等广谱驱肠虫药 抗血吸虫病药 抗疟药 疟原虫的生命周期和抗疟药物的作用环节 1. 原发性红细胞外期：感染疟原虫的按蚊叮咬健康人体时，将其唾液中的子孢子输入人体，约在30min内子孢子侵入肝细胞，便开始红细胞前期的发育和裂殖体的繁殖，经过约10~14d，生成大量的裂殖体。在此期间为疟疾的潜伏期，无症状发生。乙胺嘧啶对此阶段疟原虫有杀灭作用，可预防疟疾的发生。 2. 红细胞内期：在红细胞外期肝脏中产生的裂殖子破坏肝细胞而进入血液，侵入红细胞，先发育成滋养体，再成为裂殖子 。 最后破坏红细胞，所释放的裂殖子及代谢物加之红细胞被破坏时产生的变性蛋白质，刺激机体而引起寒颤、高热等疟疾症状，而从红细胞内溢出的裂殖子又反复进入红细胞进行发育。如此周而复始，每当疟原虫完成一个无性生殖周期，其症状即发作一次。按完成无性生殖周期的不同分为恶性疟(36~48h)、间日疟(48h)、三日疟(72h)。对此期疟原虫有杀灭作用的药物为氯喹(Chloroquine)、奎宁(Quinine)、青蒿素(Artemisinin)等。 3. 继发性红细胞外期：间日疟存在两种子孢子亚型，既速发型子孢子和迟发型子孢子；两种子孢子同时进入肝细胞，速发型子孢子完成红细胞外期后，全部由肝细胞释放，进入红细胞内期；而迟发型子孢子则是在处于休眠状态一段时间后，才进行红细胞外期的繁殖并进入血液释放裂殖子，引起疟疾的复发。此阶段有效抗疟药物为伯氨喹(Primaquine)。 疟疾的预防和治疗药物 用于预防和治疗疟疾的药物按其结构可以分为 喹啉类 青蒿素类 嘧啶类 喹啉类抗疟药物 喹啉类抗疟药物历史悠久、种