药物设计与药物虚拟筛选资料.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * NU6102 (6-cyclohexylmethyl-2-(4’-sulfamoylanilino) purine)是第一个基于活化状态的CDK2-cyclin A复合物结构的高效的小分子抑制剂。实验表明NU6102对CDK2和CDK4有着不同的选择活性，对CDK2有一个较高的亲和力Ki= 6nM，但是对CDK4的亲和力比较低Ki = 1600nM，为了解释这种选择性差异的起源 小分子NU6102的结构 CDK2－NU6102的作用模式图 解决思路： 采用同源模建、分子对接、分子动力学模拟和自由能计算来阐明配体和激酶的作用机理。 由于CDK4的三维结构还没有解析出来，所以我们通过序列联配、同源模建的方法得到CDK4的结构，在通过分子对接的方法得到NU6102－CDK4的复合物结构。 CDK2和CDK4的序列联配，序列同源性45.6% 通过分子对接得到CDK4－NU6102的作用模式 通过CDK4－NU6102复合物和CDK2－NU6102复合物结构对比，可以很清楚地看到造成NU6102亲和力差别的主要原因是在CDK2－NU6102复合物中，Asp86位起了一个很重要的识别作用，它与配体的磺胺基形成了两个稳定的氢键，并且通过能量