原料药研发流程中的重点关注环节探讨与研究详解.ppt

* 二、药品质量研究 确定质量研究的内容 1 2 3 4 选择方法，并进行方法学验证 确定质量标准的项目、方法及限度 制定及修订质量标准 * 药品质量研究 原料药在确证化学结构或组分的基础上，应对该药品进行质量研究； 命名、结构、来源； 性状、鉴别、检查、含量测定、稳定性； 检查：杂质（有机杂质、无机杂质）；特性检查（晶型、粒度、屋里常数等）；安全性项目 溶解度：重结晶溶剂和制剂过程中用到的溶剂必须定入。 * 三、杂质研究 目的： 将有害在职控制在安全范围以内，以保证药品的安全性。 合理控制药品批次间和有效期内杂质水平的波动以保证药品质量的均一性。 重要性： 杂质研究是质量控制和工艺研究的核心！甚至有人说工艺研究就是杂质研究。 杂质研究与药品的安全性、成本等直接相关。 * 杂质研究的历史进展 Impurity Profile （杂质谱） 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 杂质的研究至少需要2种以上方法，互补。 纯度控制 杂质控制 杂质谱控制 * 杂质谱控制实例 头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B * 杂质谱控制的基本要求 1、药品中所有的杂质被有效分离； 2、知道每一个杂质的来源与结构； 3、对每一个杂质的生理活性有所了解； 4、质控分析方法有良好的粗放性。 * 杂质谱分析的基本策略 * 杂质谱构成 已鉴定杂质 Identified Impurity 潜在杂质 Potential Impurity 特定杂质 Specified Impurity 杂质谱 Impurity Profile 理论推测在 生产或储藏 过程中可能 产生的杂质 实际产品中 不一定存在 在质量标准 中规定检查 并有自己限 度标准的杂 质。已鉴定 或未鉴定 已确证了结 构特征的杂 质 存在于药品 中的所有杂 质组成或模 式 * 杂质谱控制的整体解决方案 * 推荐表格形式 峰序号 溶剂峰 未破坏 酸碱空白 酸破坏 碱破坏 峰性质 1 0.2分钟 0.2分钟 0.2分钟 0.2分钟 0.2分钟 溶剂峰 2 0.5分钟 0.5分钟 0.5分钟 试剂峰 3 2.2/0.2% 2.2/0.2% 2.2/0.2% 工艺杂质 4 8.2/0.3% 8.2/0.3% 8.2/0.3% 工艺杂质 和/或 酸降解杂质 5 11.8/0.5% 11.8/1.5% 11.8/1.9% 工艺杂质 和/或 酸碱降解杂质 6 18.2/0.5% 碱降解杂质 杂质总量 1.0% 13.5% 2.9% * 原料药的杂质限度 最大日剂量 报告阈值 鉴定阈值 界定阈值 ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg (取最小值) 0.15%或1.0mg (取最小值) 2g 0.03% 0.05% 0.05% 实际生产的水平比上述小 批与批间的一致性 生产水平的逐渐提高 * 要求 采用有效的方法证明杂质不存在，而不是陈述杂质不存在！ 阐述清楚 产品中可能存在那些杂质 杂质的来源 生产工艺中通过何种手段去除或控制这些杂质的产生 实际产品中这些的杂质水平及变化 环节一 立项 环节二 工艺研究 环节三 质量研究 环节四 晶型研究 环节五 注册审评 研发重点关注环节 二 * 环节一 立项 环节二 工艺研究 环节三 质量研究 环节四 晶型研究 环节五 注册审评 研发重点关注环节 二 * * 审评模板及技术要求 概述： 作用机制、适应症、国外上市情况、国内申报/批注情况、药典收录情况、现场考核、证明性文件、专利情况、审核药品通用名等。 专业审评：采集信息—分析讨论—做出判断 制备工艺、结构确证、质量研究、稳定性 专业综合意见 处理建议： 通过、发补、不批准 * * 原料药审评 1、制备工艺 路线选择依据 工艺流程及制备工艺的合理性，终产物晶型方法，使用的挥发性试剂、有毒试剂、金属催化剂。 过程控制：关键控制点和关键技术参数 原料来源及控制：原料来源、合成路线、内控标准（有关物