微型胶囊、包合物和固体分散物.docVIP

第十一章　微型胶囊、包合物和固体分散物第一节　微型胶囊 　　一、概述　　利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成的直径在1～250μm的微小药库型胶囊，称为微型胶囊，又称微囊。而粒径在0.1～1μm之间的称亚微囊，粒径在10～10Onm之间的称纳米囊。微型胶囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化。　　使药物溶解和（或）分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型微小球状实体，称为微球，微囊和微球的粒径同属微米级。有时微囊与微球没有严格区分，可统称为微粒。微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等制剂，用微囊制成的制剂称为微囊化制剂。　　药物微囊化后主要有以下几方面特点：　　（1）提高药物的稳定性 微囊的囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。如易氧化药物β-胡萝卜素、易水解药物阿司匹林制成微囊化制剂，提高了药物的稳定性。挥发油等制成微囊能够防止挥发，提高了制剂的物理稳定性。　　（2）掩盖药物的不良臭味及口味 如鱼肝油、氯贝丁酯、大蒜素、生物碱及磺胺类药物等。　　（3）防止药物在胃肠道内失活 减少药物对胃肠道的刺激性如氯化钾对胃刺激性大，红霉素在胃肠道失活，微囊化可克服这些不利因素。　　（4）缓释或控释药物 利用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的。如复方甲地孕酮微囊注射剂、慢心律微囊骨架片等。　　（5）使液态药物固态化 便于制剂的生产，贮存和使用如油类、香料和脂溶性维生素等。　　（6）减少药物的配伍变化 如阿司匹林与氯苯那敏配伍后阿司匹林降解加速，将两药分别包囊后再配伍稳定性得以改善。　　（7）使药物浓集于靶区 抗癌药物制成微囊型靶向制剂注射给药后，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，可降低不良反应，提高疗效。　　二、常用囊材　　（一）天然高分子囊材　　可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类，具有稳定、无毒、成膜性能好的特点，是最常用的囊。　　1.明胶 明胶分子与其他蛋白质一样，是一种两性高分子电解质，在不同pH值溶液中可成为正离子、负离子或两性离子。药用明胶按制备时水解方法不同，分为酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。A型明胶的等电点为7～9，25℃时10g/L溶液的pH为3.8～6.0；B型明胶稳定而不易长菌，等电点为4.7～5.0，25℃时10g/L 溶液的pH值为5～7.4。两者成囊性无明显差别，通常可根据药物对酸碱性的要求选择A型或B型。用于制备微囊常用量为20～100g／L。　　2.阿拉伯胶 一般常与明胶等量配合使用，作囊材用量为20～100g／L。　　3.海藻酸盐 可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合囊材。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。　　4.聚糖（又称脱乙酰壳多糖） 是甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，壳聚糖可溶于酸或酸性水溶液，且无毒、无抗原性，在体内能被葡萄糖苷酶或溶菌酶等酶解，表现出特有的生物相容性和生物降解性。　　5.蛋白质类 常用作囊材的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白等，可生物降解，无明显抗原性。　　（二）半合成高分子囊材　　1.羧甲基纤维素盐 属阴离子型高分子电解质，如羧甲基纤维素钠（CMC-Na），常与明胶合用作复合囊材。　　2.醋酸纤维素酞酸酯（CAP） CAP分子中含游离羧基，为肠溶性，在强酸中不溶，可溶于pH6的水溶液。可单独作囊材，也可与明胶配合作复合囊材。　　3.乙基纤维素（EC） 化学稳定性好，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，但遇强酸易水解，故不适用于强酸性药物。　　4.甲基纤维素（MC） 作囊材用量为10～30g／L，亦可与明胶、聚维酮、CMC-Na等配合作复合囊材。　　（三）合成高分子囊材　　这类囊材有非生物降解和生物降解两类。非生物降解，且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。生物不降解，但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇。近年来可生物降解的合成聚合物材料受到普遍重视，它们可以通过水解或酶解，使其链长或骨架改变或破坏，由不溶性的大分子变为可溶性的小分子。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等，其特点是无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。　　三、微囊化方法　　根据药物和囊材的性质，微囊的粒径、释放性能以及靶向性要求，可选择不同的微囊化方法。微囊化方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。　　（一）物理化学法　　本法成囊在液相中进行，系在囊心物与囊材的混合溶液中，加入另一种物质或不良溶剂，或