2011hdz第十二章药物制剂的稳定性要点.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性侯冬枝houdongzhi@163.com 掌握： 1处方因素！对药物制剂稳定性的影响及解决方法 2外界因素！对药物制剂稳定性的影响及解决办法 3、药物稳定性试验方法（影响因素试验、加速试验、长期试验条件、要求、目的等）． 4、制剂中药物的化学降解途径 熟悉： 1、研究药物制剂稳定性的意义与任务！ 3、药物稳定性的化学动力学基础 8、药物制剂稳定化的其他方法！ 了解： 1、固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 3、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的宗旨——安全、有效、稳定、使用方便。 稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。（青霉素/粉针/无水针）（液体制剂、生物制剂） 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础（熟悉） 一、反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 化学动力学相关公式 化学动力学相关公式 第三节 制剂中药物化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。 一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。 （二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。  氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 三、其它反应 （一）异构化 异构化一般分光学异构化(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 1、光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 2、几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。 （二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。 （三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（掌握） 处方因素与外界因素两个方面。 一、处方因素对药物制剂稳定性影响 pH、 广义的酸碱催化、 溶剂、 离子强度、 表面活性剂、某些辅料 （一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)，水解速度主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH-