基于药代学的药物设计教案分析.pptVIP

第五章 基于药代学的药物设计 南京工业大学理学院 5.1 药物代谢的过程和结果 药物代谢的一般结果：失活或活化。 药物代谢的一般过程： I相反应：氧化、还原、羟化和水解，主要通过细胞色素P450进行氧化或羟基化反应，使药物产生或暴露极性功能基如：芳烃的羟基化、杂原子的脱烷基化或氧化、酯或酰胺的水解等。 II相反应：使药物衍生成扼合物，进一步加强极性，以便排出。如葡萄糖醛酸化、硫酸化等。 2、前药设计（prodrug design） 化学要点： 醇、酚：酯或活泼醚 羧基：酯或酰胺 氨基：烷氧羰基酰胺 必须具有合适的活泼性。 羟基前药： 羧基前药： 氨基或酰胺中氨基前药 酯键前药 例：酯键前药 例：羧基的前药 例：双前药 内酯型载体： 例：氮芥类化合物前药载体的研究 其它环型载体： 香豆素类环型载体： 三甲锁的释药机理： 前药设计要点： 通常是根据靶酶（广义）的水解、氧化、还原作用将药物“潜伏化”。 键连载体的化学键牢固程度适当。太快…..太慢则…..。 生物利用度、特异性、持效性是很重要的成功与否的度量指数。 2. 软药设计（soft drug） 设计思想： 在药理部位发生作用后，如扩散至其他部位迅速代谢失活，避免不良反应。 主要适用范围： 例：皮质激素类软药 例：雌激素类软药 例： 软药设计小结： 清晰认识药物的代谢过程、各步骤产物及其活性情况。 对无活性产物（最快的代谢途径）进行简单的化学修饰。 软药思想可以与其它思想并用，如前体软药等。 * * 原药 载体 化学键 小分子片段 高分子载体 代 谢 原药 载体 + 前药的目标： 改善药代动力学性质，降低首过效应、提高生物利用度、减少毒副作用。 R-OH 糖化 氨基甲酸酯 磷酸酯 酯甲基醚1 酯甲基醚2 R-COOH R-COO- R-CONH- R-COOR’ R-COOAr R-CONHOH R-CONHCH（R’）COOH 氨基醇酯 羰氨基醇酯 羟肟酸 接氨基酸 RR-N-COR RR-NH RR-N-COOR RR-N-COOCH2-OOCR RR-N-COOCH2-OPO3H2 酰胺 氨基甲酸酯 氨基甲酸（羰氧甲醇）酯 氨基甲酸（磷酸甲醇）酯 RR-NCH2-OCOR RR-NCH2-NRR N-Mannich碱 R=H 纳屈酮 阿片受体桔抗剂 R=H 生物利用度： 1% ~1% 31% 49% 原药：坎特沙坦 治疗高血压 两个酸性基团 生物利用度差 前药：Candesartan cilexetil 生物利用度差 原药：adefovir 抗乙肝、HIV药物 生物利用度差 前药：adefovir dipivoxil 在肝匀浆中与pH7.4缓冲液中水解速率相同 符合化学水解机理 代谢 布洛芬，非甾体抗炎药 异丁普生（布洛芬的前药）在体内水解成布洛芬。 持效性增强 糖蛋白受体拮抗剂 抗血栓药 本身无体外活性 是一种双前药 Sibrafiban 原药 毛果芸香碱 胆碱酯酶抑制剂，治疗青光眼。 生物利用度：1~3% 作用时间：3h 毛果芸香碱单酯 pH3.5~10范围内定量关环 对氯苄酯的t1/2=30min 化学稳定性较差 毛果芸香碱双酯 20℃下水中五年不变 体内酶促可关环成原药 药物 药物 药物 药物-NH2 载体 前药 细胞毒性与N电荷密度相关 吸电子基团 肿瘤的还原酶作用 J. Med. Chem. 1994, 37, 371-380 X=CH2，CR’R’’，SO2CH2 药物 药物 药物 药物 三甲锁载体 药物 药物 药物 药物 药物 酯酶 膦酯酶 酯酶 还原酶 醌式三甲锁 氢化可的松 甾体抗炎药副作用：影响骨骼、生长发育、皮肤变薄。 氯替泼诺 治疗：炎性眼疾、过敏性皮炎、鼻炎 失效位点 失效位点 雌醇 无活性 软药 治疗妇科病，局部用药。 避免了全身性作用。 美托洛尔 β1受体阻断剂 治疗心脏病 肝脏单氧合酶 肝脏单氧合酶 无活性 药效是美托洛尔的1/10 药效是美托洛尔的1/10 软药 *