第4章免疫球蛋白基因解读.pptVIP

第四章 免疫球蛋白基因 免疫球蛋白是指具有与抗原决定簇特异性结合的许许多多球蛋白分子的总称。 因为抗原的种类极多，每种抗原上有不同的抗原决定簇，免疫球蛋白分子的种类可以多达百万以上。 人的基因组总数也不过l0万-20万。 研究发现，不同免疫球蛋白的数量如此庞大是由于基因重排的结果。 免疫球蛋白的基因库 1. H基因库（重链基因连锁群）第14号染色体 2.κ基因库（κ链基因连锁群）第2号染色体 3.λ基因库（λ链基因连锁群）第22号染色体 免疫球蛋白基因结构 轻链有两种，即K链和λ链。 胚系DNA的λ链由Vλ、 Jλ和Cλ三类基因组成；小鼠的λ链基因只有Vλl和Vλ2两个V基因，两个L基因即Ll，L2在V基因的上游；J基因片段有4个基因，C基因片段也有4个基因，但其中Jλ4和Cλ4为无效基因，其余基因成簇排列；Vλ基因编码λ链的V区，J区基因编码λ链的V区。Cλ基因编码λ链全部C区。 重链基因结构更为复杂，编码可变区的基因片段除V， J 和C基因片段外，还有D基因片段。 D片段位于VH和JH之间，编码的氨基酸位于CDR3，与抗体的多样性有关，故称D基因。 免疫球蛋白基因的重排 重链基因重排与表达 重链基因是通过两次重排形成的。 第一次基因重排是D基因片段与JH基因片段的重排连接，得到DJH基因片段； 第二次基因重排是VH基因片段与DJH片段重排和连接，得到VH DJH的连接片段； 经过两次重排的DNA仍有一内含子，经过转录以后得到初转录的RNA，再修饰成为成熟的H链mRNA，翻译出H链蛋白。 体细胞基因突变 V区基因在重排后仍可发生改变、这种改变是由体细胞突变产生的。 体细胞突变只改变VJ或VDJ单个片段的个别核苷酸，也会导致免疫球蛋白的特异性变化。 体细胞突变只发生在IgG和IgA，而不发生在 IgM，因此这种突变可能与免疫球蛋白的种类转换有关。 B细胞发生体细胞突变的频率很高，平均每次细胞分裂，每对碱基发生突变的概率为10-3，比其他基因的自发突变频率高106倍。 免疫球蛋白的合成与分泌 初次应答 初次应答的特点是抗原第一次免疫后血清中抗体浓度缓慢地增加，从诱发免疫到抗体产生有一个较长的迟滞期。抗体产生的量较少，效价低。 抗体以IgM为主并最早出现。IgG也有，但出现较IgM为迟。 初次应答的高峰期大约在免疫后10 d左右。 初次应答答除了产生特异的浆细胞分泌抗体之外，还有一些受到刺激的幼B细胞发育到一定程度不再分化而保持体止状态，这就是记忆B细胞。 记忆B细胞不分泌抗体，只有在受到特异性抗原刺激后才能激活而成为分泌抗体的浆细胞。 记忆B细胞是长命B细胞，可以存活数月甚至机体终身存活。 再应答 当用与初应答相同抗原再次或多次免疫同一动物产生的免疫应答即为再应答。 再应答与初次应答不同的是：①应答反应的速度快，记忆B细胞受到特异性抗原刺激后立即开始反应；⑦产生的抗体以IgG为主，IgM很少，此外还出现IgA、IgE；③产生抗体的量远远超过初次应答，抗体具高亲和力。 Td和Ti抗原的免疫应答 蛋白质抗原在T细胞缺乏时不诱导抗体产生，故称为胸腺依赖抗原（Td抗原）。 Td抗原激活B细胞，除必须有抗原作为第一信号外，还需Th细胞及其分泌的细胞因子作为第二信号。 一些非蛋白抗原如多糖、脂类、核酸等诱导的抗体反应无需Th细胞，因此也称非依赖性抗原(Ti)。 Ti抗原能诱导初次免疫应答，而无记忆细胞产生，因而也无重链转换和亲和力成熟的再次免疫应答。 抗体形成中抗体种类的转换机制 抗体免疫应答中首先出现IgM同种型，然后出现1gG；特别在再应答中有许多类型的同种型出现。 控制抗体类别转换的核酸序列称为转换区。活化后的B细胞DNA上每一类C区基因的上游都有一个个转换区。 Cμ的转换区Sμ的结构是由[(GAGCT)nGGCGT]m重复序列组成的，n=1~7，以n＝3最常见，m可多达150。 转换区的长短次序为SγlSγ2bSμ＞Sγ3＞Sγ2a . 具有免疫球蛋白种类特异性的重组酶分别与这些转换区的序列结合成为基因重排中产生那种免疫球蛋白同种型及其亚型转换的重要环节。 有报道表明转换信号来自Th细胞合成的细胞介素，如细胞介素IL-4。 在转换中会发生转换区的重组，如转换区Sμ与Sγl通过缺失连接重组，重组的转换区DNA经过转录和剪接，除去Sμ的3’端与Sγl的5’端之间的一段DNA序列．使VDJ则能与Cγl最紧密地连接为VDJ Cγl的mRNA，最后表达IgGl免疫球蛋白。 影响体液免疫应答的因素 不同种类的抗原和不同的免疫途径导致免疫应答的方式与特点的变化。 不同种类细胞因子或其相对比例不同对B细胞的作用也不一样。Th1细胞主要诱导细胞免疫和迟发型变态反应；Th2细胞刺