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（三）CD及衍生物包合技术 主体分子（CD）包裹客体分子（药物）：无机物、水溶性和大剂量药物不宜。 又称分子胶囊：适合难溶性、小剂量、易挥发药物（提高水溶性、稳定性和AUC，降低挥发性，液体药剂固体化） 制备方法：碾磨法、溶剂法（pH调节等）、饱和溶液法（加热→冷却）、喷雾干燥等 （四）固体分散技术 药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物） 随着载体量的增加微晶→无定型→固体溶液） 特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和AUC；控制药物释放速度（缓控释技术）； 制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂—熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等 （五）制备工艺对药品质量及稳定性的影响 湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等） 1.投料量的提高（混合、包衣效率等） 2.机械类型（一般、高速压片等） 3.制备工艺（如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等） 一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但片剂的崩介度或溶出度（释放度）可能会降低，含量均匀性可能出现问题 药物+辅料 ↓↓粉碎（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等）混合（过筛）：容器形状、混合方式、混合时间（吸湿、风化、液体、低共熔、电荷） ↓↓加粘合剂（水或醇性）：小试量大生产(75%);软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度） ↓↓过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多） ↓↓箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）干燥（温度、时间） ↓↓过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）整粒（孔径的选择、挤压力大小） ↓↓加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用）压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同） 大生产中常出现的问题： *设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等） *操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等） *加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等） *新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等） 大生产中常出现的问题： *可溶性成分的表面迁移（箱式流化、微波）—→含量不均匀（颗粒内、颗粒间） *温度不均匀（下部上部，含水量及颗粒硬度不同等） *可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等） 四、建立有效的质量控制标准 （一） 建立合理的溶出度测定条件 1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等 2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（SLS1%）；含有机溶剂（异丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等，应慎用） 3.漏槽条件：大于3倍量药物溶出量（防止因溶解度问题造成的溶出速度下降，导致药物体内外不相关） 4.测定条件：转速（50~100rpm）；温度（杯内温度）；气泡；标准片的校正；环境） （二）建立合理的有关物质测定方法 有关物质：合成中间体和降解产物 有效测定方法：HPLC、GCTLC（与有效物的分离度、方法学） 剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须达到降解，且有效分离、测定） 该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等） 五、体内外相关性的研究 1.动物试验（特别是DDS无同类对照制剂时，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况） 2.单剂量和多剂量试验（缓控释制剂应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：Tmax、Cmax、AUC） 3.人体数据（吸收分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠性） 六、稳定性的研究 1.稳定性影响因素试验 （1）去包装，一批样品，0、（5）、10天取样； （2）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（75%）；饱和硝酸钾溶液（92.5%）；饱和亚硝酸钠（60%）；饱和醋酸钾溶液（20%） （3）高温（60℃,注意重量变化，含量若下降5%，则需在40℃条件下同法试验）；高湿（25℃、75%和90%RH，考察制剂的吸湿性）；强光（4500±500Lx，条件应不受外界影响，注意外观色泽变化） 2.稳定性加速试验（包括有效期的预测） （1）拟上市包装，三批样品，0、1、2、3（临床）、4、5、6（生产）个月取样 （2）试验条件：一般40±2℃、75±5%RH；若6个月内样品不符合标准，则采用30±2℃、60±5%RH，试验6个月；热敏药物（4~8℃保存）