中国2003年来氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展资料.docVIP

20世纪80年代以来，氟喹诺酮类药物的发展十分迅速，现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。我国2003年以前该类药物的研发概况已有综述[1] 。本文对其后的研发进展进行总结，包括新上市的莫西沙星(moxifloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)等合成工艺改进，以及新氟喹诺酮类活性化合物的合成及抗菌活性评价。 1 2003年以来的研发概况 巴洛沙星是日本中外制药株式会社与韩国Choongwae公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年11月首次在韩国上市。本品对G+菌、G–菌 以及厌氧菌具有广谱抗菌活性，用于治疗由细菌引起的各系统感染。江苏豪森药业公司等在我国研制后，2007年获准上市。本品的水溶性较差，只有口服剂型， 抗菌谱与已上市的其它氟喹诺酮类药物相比无显著特点，市场前景并不十分看好。 普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年12月在日本上市。本品的最大特点是对包括耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的G–菌具有较好的抗菌活性，主要用于治疗呼吸道感染和尿路感染。南京白敬宇制药、成都倍特药业和江苏正大天晴药业等7家企业于2006年获准生产，预期临床应用前景良好。 甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacin mesilate)是日本富山化学株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发的注射用广谱氟喹诺酮类抗菌药，对各种耐药性葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有良好的 活性，2002年5月在日本上市。2004年由湖南华纳大药业有限公司首先获准生产。预计本品在我国抗感染化疗领域中的使用将逐步增加，但生产成本较高， 售价较贵，市场份额很难与左氧氟沙星相匹敌。 另外两个具有优秀广谱抗菌活性的新氟喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin)和吉米沙星(gemifloxacin)因有关知识产权不能仿制，国内市场销售的制剂分别由北京拜耳医药保健品有限公司和广东丽珠集团独家代理销售。 2 工艺改进 2.1 莫西沙星 刘明亮等[2]对莫西沙星的合成工艺进行了以下改进：(1)文献中是用1在乙酐中脱水后经乙醚处理，直接和苄胺于1 8 0℃下搅拌反应，最后在乙酐中脱水得到2，改为在1脱水后先蒸除溶媒，不经分离直接和等当量的苄胺在二噁烷中室温搅拌反应，最后在乙酐中环合得2，收率由 62.7％提高到91.8％；(2)文献制备3时是用2在乙二醇单乙醚中先后以Ru/C和Pd/C进行催化氢化，纯化后用LiAlH4还原，改为在THF 中以单一的Pd/C催化氢化，无需纯化直接用LiAlH4还原得3，收率与文献相当；(3)将文献报道的3拆分后的萃取剂叔丁基甲基醚改为环己烷，收率由 78.4％提高至89.4％； (4)将文献报道的制备莫西沙星时用4与相应的母核羧酸直接缩合后经色谱柱纯化，改为用母核螯合物5与4缩合，最后水解得到莫西沙星。改进后的总收率为43.3％(图1)。 2.2 巴洛沙星 刘明亮等[3]首次报道了以γ-丁内酯为原料，依次经胺解、水解、与溴乙酸乙酯缩合、闭环、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄等8步反应制得3-甲胺基哌啶(6)的合成路线(总收率为11.5％)。6与螯合物5缩合后水解制得巴洛沙星(图2)。 上法中合成6的步骤多，总收率低，难以实现工业化。王道林等[4]和刘之恺等[5]以3-氨基吡啶经甲酰化、酰胺基还原和吡啶环还原、成盐4步反应 制得6的二乙酸盐(总收率为32％[4])或6的二盐酸盐(总收率为44％[5])。袁胜群[6]以3-溴吡啶经与甲胺亲核取代和催化氢化2步反应制得 6(总收率78％)(图3)。 2.3 普卢利沙星 陈德俊等[7]改进了普卢利沙星重要中间体7的合成工艺：(1)文献将9粗品先溶于乙酸乙酯，过滤，滤液蒸干后用正己烷重结晶，改为9粗品直接用石 油醚重结晶，收率与文献相当；(2)将文献9氯代反应的溶剂正己烷改为石油醚，考虑到10不稳定，故反应完成后蒸除过量的磺酰氯，不经重结晶直接环合；马 淑涛等[8]将文献报道的7依次与哌嗪和侧链4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合后水解制备普卢利沙星，改为将后两者先制成侧链化合 物，再与7水解成的酸直接缩合，避免繁琐的柱色谱处理，操作简便。 程春生等[9,10]对普卢利沙星的另一合成路线进行工艺改进时(图5)发现，反应温度是影响由11制备12的关键因素，通过考察确定–10～– 4℃为最佳反应温度，收率由70％提高至91.5％，同时可避免副产物的生成。此外，14的后处理方法由硅胶柱色谱分离改为正己烷重结晶，收率由58％提 高至95.2％。 3 新氟喹诺酮类化合物的合成及其抗菌活性 3.1 5-位的改造 刘九雨等[11]将氨基引入加替沙星和莫西沙星的5-位，得到化合物15和16。活