章节先导化合物的优化资料.pptVIP

药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（Lead Optimization）。 优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。 第一类是经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。 第二类是非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O- ， -NH-，-CH2-等。 一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。 脱氧核酸的碱基： 腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）胞嘧啶（C）胸腺嘧啶（T） 核酸的碱基： 腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）胞嘧啶（C）尿嘧啶（U） 第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物，例如尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。 第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑毒性明显下降。 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2－替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 构成孪药的两个原分子可以具有相同的药理作用类型， * * 一、前药（prodrug）*： 一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 三、前药（Prodrug）* * 1.生物前体药物（Bioprecursor） 2.载体前体药物*（Carrier-Prodrug） 二、前药的分类*： 共价键 原药 + 暂时结合的载体部分 → ← 原药 暂时结合的载体部分 前药 * 1、生物前体案例 非甾抗炎药 舒林酸（sulindac） 体内还原酶 舒林酸的 硫化物形式 * 2、载体连接前药案例 * 三、前药特征 第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。 前药的特征一般包括三个方面： 第一，前药应无活性或活性低于原药； 第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程； * 思考：前药与药物制剂的区别？ 药物制剂（剂型）：主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。 前药：相对于母药而言，是一个具有新化学结构的分子。 * 四、前药设计原则 前药设计原理： 是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。 药物到达 作用部位的障碍？ * 制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。 在吸收、分布、代谢和排泄中会面临如下问题: (1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全; (2) 由于“首过效应”，药物的生物利用度低; (3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用; (4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用; (5) 药物分布靶向性差。 药物到达 作用部位的障碍？ 1. 药剂相 2. 药代动力学相 药物结构修饰 * 药物结构修饰： 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。 制备前药的一般方法 醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮 羧酸类（刺激胃肠）：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛 * 四、前药原理* 前药原理： 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论。 * 利用前药原理，不能增加其活性； 但可改善先导化合物的药代动力学性质： （一）提高药物的选择性； （二）增加药物的稳