环孢素肾毒性的理性思考要点.ppt

新山地明?:平衡的选择 环孢素肾毒性的理性思考 目录 什么是环孢素肾毒性 全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险 发生环孢素肾毒性的危险因素 安全的双重保障:理性选择,规范使用 环孢素肾毒性:历史 Calne 等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性 环孢素作用机制 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖 环孢素肾毒性机制 环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关 环孢素肾毒性概述 特征改变 肾小动脉改变，尤其是入球小动脉 肾小管间质改变 分类 急性毒性 慢性毒性 环孢素急性肾毒性 定义 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性 原因 环孢素强效收缩入球小动脉 环孢素激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS） 临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常 由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素II水平升高 内皮合成、分泌NO的减少 环孢素慢性肾毒性 血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和ESRF 由下列细胞因子介导 转化生长因子(TGF-?) 血小板生长因子(PDGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 肿瘤坏死因子α(TNF-α) 环孢素肾毒性组织学改变 急性肾毒性 功能性 无结构改变 肾小管毒性 肾小管空泡改变 肾小动脉毒性 肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变 慢性肾毒性 肾小管间质纤维化 肾小管纤维化和萎缩 慢性肾小动脉病变 透明样组织代替小动脉平滑肌 目录 什么是环孢素肾毒性 全面分析环孢素肾毒性的临床影响: 获益风险 发生环孢素肾毒性的危险因素 安全的双重保障:理性选择,规范使用 在肾毒性和免疫抑制疗效之间:如何权衡 ? 环孢素的收益:器官移植领域 环孢素诞生后 器官移植存活率提高20-30% 全球超过50万器官移植患者依靠环孢素健康生活 环孢素的收益:器官移植领域 罗马La Sapienza大学肾移植存活率：环孢素前时代 vs. 环孢素后时代 环孢素显著提高肾移植患者存活率 环孢素的收益:其他领域 环孢素治疗各型肾病综合征,实现安全性和疗效的完美平衡 有效使蛋白尿得到缓解，并长期维持缓解 肾毒性危险很低 免疫抑制剂安全性比较:环孢素 vs. 环磷酰胺 研究设计 17项随机对照研究(1966-1999) 631例儿童肾病综合征患者 涉及免疫抑制剂 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 环孢素 肾毒性并不是环孢素常见的不良反应 环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛 环孢素的常见不良反应更加轻微 环孢素不引起骨髓抑制、感染等严重不良反应 CTX最常见的不良反应为白细胞减少和血小板减少 小结 对于器官移植领域 环孢素显著降低移植物丢失危险，提高存活率 对于肾病综合征 环孢素有效缓解蛋白尿，肾毒性发生率很低 与其他免疫抑制剂比较 环孢素最常见的不良反应更加轻微 目录 什么是环孢素肾毒性 全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险 发生环孢素肾毒性的危险因素 安全的双重保障:理性选择,规范使用 危险因素分析:研究1 研究设计 研究目的 确定儿童MCD肾病综合征患者长期接受中等剂量环孢素发生肾毒性的危险因素 研究对象 37例儿童肾病综合征患者 激素依赖型28例 激素抵抗型9例 MCNS 29例 FSGS 3例 MCD 3例 环孢素用法 环孢素剂量 起始剂量3 mg/kg 维持谷浓度100-150ng/ml 环环孢素疗程 至少18个月(平均30.3个月) 环孢素肾毒性 vs. 各方面因素 重度蛋白尿持续时间 vs. 环孢素肾毒性 重度蛋白尿持续时间30天，发生肾毒性危险增加 环孢素疗程vs. 环孢素肾毒性 环孢素疗程24个月，发生肾毒性危险增加 环孢素肾毒性的独立危险因素 发生环孢素肾毒性的独立危险因素包括 环孢素疗程24月 环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续30天 危险因素分析:研究2 Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Autoimmune Diseases 研究设计 192例自身免疫病患者 成人129例 儿童63例 疾病种类 1型糖尿病 葡萄膜炎 牛皮癣 干燥综合征 多软骨炎 环孢素用法 起始剂量:8.2mg/kg/天 疗程:4-39月 环孢素肾毒性发生情况 41例患者发生环孢素诱导的肾病 成人37例 儿童4例 环孢素肾病定义 至少中度局灶性间质纤维化合并肾小管萎缩、肾小动脉改变 环孢素剂量 vs. 环孢素肾