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五羟色胺转运体基因多态性与情感障碍关联研究 柳文华 张兰２ 【摘要】研究表明五羟色胺转运体（5-hydroxytrypamine transporter，5-HTT）基因是情感性精神障碍的一个重要候选基因。本文总结了近年来国内外有关5-HTT基因的多态性研究情况，及其与情感障碍、自杀行为等常见临床表现之间的关联。 【关键字】 五羟色胺 五羟色胺转运体基因多态性 情感障碍 【中图分类号】 R749.4 【文献标识码】A 5-羟色胺(5-hydroxtryptamine,5-HT）1941年由Rapport等从血清中分离出来，它既是血管活性物质，又是重要的神经递质，在中枢神经系统和周围组织中起着多种生理作用。近年来许多研究表明，5-HT在中枢神经系统参与一系列行为问题，如睡眠、食欲、营养摄入、记忆能力、神经内分泌和攻击性等，同时与许多精神障碍有关，如神经症、情感性精神障碍、自闭症，精神分裂症及酒﹑药物依赖等。5-HT需经突触前膜、突触后膜的多种5-HT受体亚型作用，但仅一种蛋白质负责将5-HT再摄取入神经元突触前膜，这种蛋白质就是5-HTT，它能调节突触间隙5-HT浓度，灭活脑内5-HT神经元释放的5-HT的活性，是5-HT神经能通路中的一种关键蛋白质[1]。同时，它也是新型抗抑郁药--选择性5-HT再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)的作用靶点。三环类抗抑郁药和SSRIs在脑内结合的位点与5-HT在脑内结合的位点重叠，因而可以减少5-HT的重吸收。在未用药的抑郁症患者、双相障碍的未患病亲属中，反复观察到其血小板的5-HTT水平降低，因而可以假设5-HTT功能的降低是情感性障碍的一个内源表现型。本文综述近年来国内外有关5-HTT基因的多态性与情感障碍关联结果。 1.5-HTT基因的多态性 长期以来，研究显示遗传因素参与双相障碍和单相抑郁的发病机制，且5-HTT基因是情感障碍的一个重要侯选基因。5-HTT由约630个氨基酸残基组成，分子量为70320。 1994年Lesch等克隆了人5-HTT基因(solute carrier family，SLC6A4)，并初步分析了该基因的结构。它位于染色体17q11.1-12，长约31kb，分布于突触前膜，包含12-13个跨膜区，N端及C端位于胞质中，靠近N端处有CAMP依赖性蛋白激酶结合位点。在第3与第4跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分，是N-连接的糖基化位点[2]，主要作用为重摄取突触间隙中的5-HT,在数量、时间上对5-HT的神经传递进行精细调控，是SSRIs的作用靶点。目前发现编码SLC6A4主要有以下三种多态性：（1）一种是罕见的第763位碱基C与A的置换（C763A多态性），目前对该位点的功能了解不多。（2）第2内含子区上的一个由17个碱基对的核心序列重复单位，分别重复等位基因9，10，或12（Stin2.9, Stin2.10, Stin2.12）而形成的一个可变数目串联重复(Variable number tandem repeat,VNTR)多态性[3, 4]。该基因第2内含子区5-HTT-VNTR多态性位点的功能目前尚不十分清楚[5]，虽有证据显示这个多态性是小鼠内5-HTT的转录调节因子，Stin2.12与较高的转录水平相关联，但还需进一步的工作来确定5-HTT-VNTR功能意义。（3）5’端启动子区域上的5-HTT基因连锁启动区域（5-HTTLPR）多态性[4, 6]，是一个44bp碱基片段的插入／缺失，位于5-HTT蛋白基因5’端转录启动部位上游约1kb处，富含GC碱基，主要有两种等位基因，即14（S）或16（L）个22bp的重复序列组成的等位基因。研究表明人类5-HTT基因的转录活动可以由5-HTT基因启动子区的5-HTTLPR多态性调控，并且此多态性的两种等位基因对转录的调控是有差别的，即5-HTTLPR是具有功能差异的多态性.2.情感障碍 1996年，Lesch等从德国本土有焦虑相关人格特征的人中提取5-HTT，首次研究发现在5-HTT转录启动子区域某个碱基片段插入/缺失的多态性影响了5-HTT的功能，构成S和L两个等位基因，并用淋巴细胞株培养的方法探讨了5-HTTLPR多态性与5-HTT功能的关系。结果显示：S等位基因同5-HTT的低活性相关，L等位基因同5-HTT的高活性相关。 1996年，Collier 首次提供了5-HTTLPR基因多态性与抑郁症相关的证据[7]：对来自欧洲三个中心454例单、双相情感障碍患者和570例健康对照者的5-HTTLPR进行研究。发现情感障碍患者组的低转录活性S等位基因频率高于正常对照组（伦敦，50%:45%;米兰，45%:43%,乌兹别克47%