酒精性肝病诊断与治疗进展要点.ppt

酒精性肝病诊断与治疗进展 成都中医药大学临床医学院 感染病的中西医结合治疗 周鹏程 2011.6.3 概述 1793年，Mathew BaillieBaillie首先认识到酒精和肝硬化的联系。 近20年已经证实酒精消耗同肝硬化死亡有关 全世界的酒精消耗正不断增 中国啤酒产销量连续五年居世界首位, 中国的烈性酒消费占世界烈酒总消费量的2323％，一举跃居世界％，最大的烈酒消费市场 到2010年，中国居亚洲葡萄酒生产和消费量之冠。 流行病学概述 2006年中国居民饮酒率调查结果显示， 和1991年比，居民饮酒率增长了17.3%，其中女性增长了73% 2002年中国居民营养与健康状况调查显示全国15岁及以上人群饮酒率为21.5%，饮，酒者平均每次饮用白酒100~149g 饮酒的模式 肝损伤与酒的类型无关，而与其酒精含量有关。 持续饮酒比间断性饮酒危害大 危险剂量： 酒精摄入量超过80克/日 160克/日： ﹤5年可能不会肝硬化或酒精性肝炎； ﹥8年大多数男性酒精性肝硬化。 酒精当量 酒精 威士忌30毫升=白酒10克 葡萄酒100毫升=白酒10克 啤酒250毫升=白酒10克 酒精量=量（ml）X酒精度数X0.8 性别 如今女性饮酒者不断增加。女性较少被怀疑为酗酒，在晚期才被发现，更易发生肝损害，治疗后容易复发 由于女性酒精分布的平均表面容积较小，她们摄取同样量酒精后血液中的乙醇浓度会较高 即使戒酒女性也容易由酒精性肝炎发展为硬化。 遗传 酒精清除率的个体差异可以达3倍之多。 细胞色素P450--Ⅱ--E1是乙醇非ADH氧化产生乙醛的关键。其基因多态性与酒精性肝病发生率没有关系。 乙醛脱氢酶（ALD）将乙醛代谢成乙酸。）ALDH2负责大多数乙醛氧化。50％中国人身体中有无活性％ALDH2，因此这些人饮酒后会出现面色，泛红的乙醛反应 TNF和纤维化有关酶类基因的多态性同酒精性脂肪肝炎的易感性有关 脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化 酒精性脂肪肝病 酒精性肝病发病机制 临床表现与实验室检查 酒精性肝病病理学 诊断与鉴别诊断 治疗进展 酒精性肝病发病机制 乙醇及其代谢产物对肝脏损伤幻灯片 3 氧化应激和脂质过氧化幻灯片 4 免疫及炎症机制免疫及炎症机制 二次打击学说二次打击学说 乙醇及其代谢产物对肝脏损伤 代谢途径： ①乙醇脱氢酶（ADH）—少量酒精 ②CYP2E1(微粒体乙醇氧化酶MEOS系统)—乙醇﹥10MMOL/L ③过氧化氢酶—过氧化氢 另： 胃肠道同工酶:σ-ADH及χ-ADH，阿司匹林及H2受体拮抗剂可影响其活性。 女性受过效应低及ADH同工酶活性低，更易发生酒精性肝病 氧化应激和脂质过氧化 CYP2E1（细胞色素酶P450体系）是氧化应激的主要效应因素，CYP2E1在中央静脉周围高效表达，加上此区组织氧供不足，是酒精性肝病好发部位。CYP2E1抑制剂：马洛替酯可预防ALD的发生。 过氧化产物：羟自由基（OH+）、超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟乙基自由基等 自由基及脂质过氧化作用机制 ①自由基——磷脂酶、脂质过氧化反应——细胞膜通透性及流动性改变——膜受体、离子通道环境改变 ②直接影响DNA及蛋白质结构和功能 免疫及炎症机制 一：细胞因子与炎症介质幻灯片 7 二：库普弗细胞和内毒素的作用幻灯片 9 三：抗原加合物诱导的免疫反应 细胞因子与炎症介质 TNFα、IL、TGF-β、TXA1/TXA2及其受体系统 TNFα:内毒素所致肝损害关键介质。不仅介导内毒素多种生物学效应，且能诱生其他促炎性细胞因子协同作用。 近年发现核因子（NF-κB）具有拮抗TNFα的作用。 IL（白介素）: IL1 IL6：肝损伤急性期细胞因子 IL8：中性粒细胞趋化因子，具有刺激中性粒细胞趋化和溶酶体释放作用 TGF-β：诱导细胞外基质生产，抑制其降解，导致肝纤维化形成 血栓素及其受体系统：调节肝窦微循环及增加细胞因子生产 库普弗细胞和内毒素的作用：ALD炎症和纤维化细胞因子主要来源 ①肝细胞损伤后，发生凋亡和坏死，激活肝内库普弗细胞和血循环中单核细胞 ②内毒素也是一重要激活介质 内毒素与库普弗细胞特异受体CD14及TOLL样受体结合激活该细胞，进而活化NF-κB及其他转录因子，进一步释放大量自由基、细胞因子和炎症介质 抗原加合物诱导的免疫反应 ----乙醛加合物 二次打击学说 一次打击：氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障碍，导致脂肪肝形成 二次打击：脂质过氧化导致脂肪肝进一步发展 酒精性肝病病理学 基本病变 ①肝细胞脂肪变性：轻度30%-50%；中度50%-75%；重度＞75% 形式：大泡性、小泡性 ②肝细胞骨架损伤：肝细胞气球样变和Mallory小体 ③肝纤维