新药的的研究趋势和审评动态(二).ppt

2)混合 控制指标: --混合的开始时间 --结束时间 --环境的温湿度 --含量均一性 --含量 --水分 --密度 --休止角 --粒度 关键工艺参数:时间 3)压片 压片前--压片后--硬度试验--压片速度试验 控制指标: --外观 --硬度 --脆碎度 --平均片重 --片重差异 --含量均匀度 --崩解时间 --水分 关键工艺参数: 压力、速度 4)包衣 对包衣混悬液进行取样 控制指标: --环境温湿度 --包衣处方 --微生物限度 对包衣样品进行取样 控制指标: --外观 --厚度 --长度 --硬度 --重量差异 --平均重量 --片重差异 --崩解时间 --水分 关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速 药品质量监管的认知水平和变革方向 注册后期 ---强化临床研究过程监管 ---强化上市前生产现场的核查 ---强化上市前和上市后的衔接 ---要求体现处方工艺的规模和成熟性(重点关注) 实例1. CDE发补、退审意见的案例 例1.发补意见: 本品中试成品率太低, 建议查找原因, 并补充提供工艺验证资料--- 例2. 退审意见: 1)合成工艺中间环节控制太少; 2)关键溶剂使用量不明确 例3. 退审意见: 本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。 例4. 退审意见: 外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。 例5. 发补意见: 请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。 例6. 退审意见: 样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。 实例2: CDE 电子刊物 关于新法规品种临床期间修改 处方工艺的几点建议 ---药审中心审评管理与协调部 对一、二类药: 此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。 所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。 对三、四、五类药: 在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。 对于6类(仿制药): 在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临床期间修改处方与工艺。 首次明确生产规模问题: 对三、四、五类药: 在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究 ---工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致 ---批量至少为工业化生产规模的十分之一 对于6类(仿制药) 在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究 在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床 动向之二:研究探索适应中国的DMF制度 目前,SFDA: 起草-- 《药用原辅材料备案管理规定》及其相关附件 提示:重点专注--药包材研究及注册中存在的主要问题 药品包装材料和容器的组成 ： － 直接接触药品的包装材料和容器 － 外包装 － 附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等） 药品包装材料/容器的总体要求： 能对原料药或制剂提供足够的保护 和原料药或制剂具有良好的相容性 材料本身在拟定的剂型和给药途径下 是安全的 实例1. CDE发补、退审意见案例 例1.退审意见: 某片剂拟采用铝塑袋包装。但该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择适宜的包装材料，并未对研究结果进行综合分析. 例