克拉霉素缓释片的研制.docVIP

克拉霉素缓释片处方研究 金轶俊1 祝云明2 （1.浙江金华康恩贝生物制药股份有限公司, 浙江金华321016 2.浙江耐司康 ？？？？？？？？？） [摘要] 克拉霉素（CLM）是一种大环内酯类抗生素，临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染等疾病的治疗，具有水溶性差、体内半衰期较短（约3.7~4.9小时，随着剂量的加大而得到延长）的特点，普通制剂日需服药3~4次，血药浓度波动幅度较大，并且给患者带来诸多不便。因此有必要开发具有较好稳定性的缓释制剂，尤其是日服一次的缓释制剂，有效减少服药次数和副反应，提高病人的顺应性，更好地保证病人按医嘱服药。 本文以HPMC为亲水凝胶骨架材料，研制了CLM缓释片剂，以体外释放度为指标进行了处方筛选。初筛出处方后，对产品稳定性进行考察。 [关键词]克拉霉素；缓释片；亲水凝胶；正交设计； 一 、实验仪器和材料 1 仪器 shimadzu高效液相色谱仪质、TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）、ZRS-4型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）、752c型紫外分光光度计 （上海第三分析仪器厂） 2 药品和试剂 CLM（杭州中美华东制药有限公司，批号090105） CLM标准品（中国生物制品检定所。批号200809） 羟丙甲纤维素 （HPMC，K4M 上海卡乐康包衣技术有限公司） 羟丙甲纤维素（HPMC，K100、 E50上海卡乐康包衣技术有限公司） 盐酸(A.R)、硫酸、醋酸钠(A.R) 、无水乙醇、磷酸、磷酸二氢钾（南京化学试剂厂）、色谱甲醇（ 汉邦科技有限公司） 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、羧甲基纤维素钠、乳糖、酒石酸、滑石粉、硬脂酸镁等均为药用辅料。 二、 处方筛选与工艺研究 选择适宜的剂型，设计合理的处方与工艺，是保证药物产品安全有效，质量稳定的前提条件之一。CLM在水中难溶，体内半衰期t1/2为3.7～4.9h，并随剂量增大而延长；在胃肠道各个部位都有吸收，但药物溶解度受pH值的影响较大。根据这些特性，可以将CLM设计成亲水凝胶骨架片。考虑到CLM治疗不同的症状所用的剂量不同，为了临床上分剂量的方便，将其设计成日服一次的缓释片，剂量为500mg/片。 采用正交设计试验来筛选和优化处方，以缓释片释放度为优化指标，筛选出合适的处方。在此基础上，选择最优处方进行影响因素和稳定性考察。 1 CLM缓释片的处方 为了筛选合适的处方，选择中低粘度HPMC为水凝胶骨架材料，HPMC遇水后形成凝胶层，水溶性药物的扩散速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水溶解度小的药物，其释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定[1] ，在下述初筛出的处方中，HPMC为凝胶骨架材料；HPMCP为肠溶骨架材料，可增加片剂在肠液中的释放度；乳糖因具有良好的水溶性、流动性及可压性而选为致孔剂。加入酒石酸，可在片内形成弱酸性微环境，使碱性药物CLM溶解度增加，同时酒石酸也具有良好的水溶性，便于控制药物释放速度和程度。 CLM缓释片的处方： 克拉霉素（CLM） 500mg 羟丙甲纤维素 （HPMC） Q.S 乳糖（Lac） Q.S 酒石酸（TA） Q.S 滑石粉（Talc） Q.S 硬脂酸镁（M.S） Q.S 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP） Q.S 2 处方筛选与优化 预实验发现，影响药物释放的主要因素有HPMCK100、HPMCE50、HPMCP的用量和乳糖的用量，而定量的酒石酸仅作为调节微酸环境不纳入因素考察。以上述四因素，取三水平进行正交设计试验，因素水平下表，表中因素A、B、C、D分别为每1000片的所用量。释放度方法中，采用转篮法（100rpm），37±0.5℃，前两小时以pH3.0的缓冲液为释放介质，然后更换成pH6.8的缓冲液为释放介质，定时取样，测吸收值并计算累计释放度。 因素 水平 HPMCK100(g) A HPMCE50(g) B HPMCP(g) C Lactose(g) D 1 A1 B1 C1 D1 2 A2 B2 C2