药理学第二十章抗帕金森病药详解.ppt

* 提问：根据发病机制治疗对策？ * 常用药物及其临床评价 * 1967用于临床的，是帕金森病治疗的一次重大革命，在这以前没有一个好的药物，只是用苯海索，疗效是有限的。 * * 左旋多巴如此多的不良反应，有无办法减低它的不良反应呢？80年代找到一种药物多巴脱羧酶抑制剂，降低左旋多巴用药量量，疗效增加 * 80年代司来吉兰的问世是治疗PD又一重大突破，L-DOPA的发现是第一次革命，司来吉兰是第二次革命。不光是对症治疗，同时对病情发展得到了控制，可以用保护神经元的药物治疗PD 治疗中枢神经系统退行性疾病药抗帕金森病药 抗帕金森病药 帕金森病 Parkinson’s disease, PD 又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 主要症状：（三方面） 静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、 姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。 病因学说： 多巴胺（DA）学说（公认） 支持此学说大体三方面 ①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%（形态学证据） ②给PD补充DA 或采用DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯定。 ③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物 可以复制出帕金森病的动物病理模型。 因此，DA学说是一个比较公认的学说。从药物的选择和经典治疗方面如何采用药物增强多巴胺的功能。 兴奋性神经毒性学说（谷氨酸，天冬氨酸以及它们受体介导下中枢产生疾病） 氧化应激和自由基学说（抗氧化物GSH , O2-，·OH ） 线粒体功能障碍学说 （线粒体呼吸连复合酶 ） 病变部位及发病机制 大脑基底神经节 （80%多巴胺神经元在此部位）黑质纹状体 DA能神经元变性坏死 DA 5-HT、GABA 维持机体正常运动功能 锥体外系 相互调节、动态平衡→ DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（帕金森病） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 Ach 包括组胺能神经 （—） （+） 一. 增强中枢DA神经功能（拟DA类 药） 1.补充 DA递质（L-dopa ） 2.激动多巴胺受体（溴隐葶、培高力特） 3.促进多巴胺释放（金刚烷胺）、多巴胺增效药 （卡比多巴、苄丝肼、司来吉米）等 二. 阻断中枢胆碱受体（本海索） 总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色 氨酸对本病也有帮助。 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 经典治疗思路 一、拟多巴胺药 左旋多巴（L-dopa L-dopa是酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体， L-多巴 多巴脱羧酶 DD 多巴胺 进入机体在神经元 为什么不直接补充多巴胺呢？  体内过程 L-DOPA —— DA 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。通过門脉进入肝脏，首关效应，进入中枢量不到1－3%， 99%在外周经脱羧转化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。 脱羧酶 生成多巴胺的转轨 ①被神经末梢再摄取 ②被MAO 或COMT代谢，这些代谢 产物在肾脏代谢 L-DOPA发挥作用的前提？ ①黑质纹状体残存的多巴胺有储存多巴胺的能力 ②多巴胺脱羧酶有活性 如果病人神经元遭到严重破坏效果不会太好 左旋酪氨酸（来自血液） MAO和 COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶） 左旋多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 高香草酸 酪氨酸羟化酶 药理作用与机制 临床上主要用于抗帕金森病。1967年首先用于临床，左旋多巴的使用是帕金森病药物治疗的一次重大革命。 左旋多巴可使80％的病人症状明显改善，其中20％的病人可正常运动状态。特别初期用药疗效更为显著，能使帕金森病人延长寿命10-20年，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，服药后先改善肌强直和运动迟缓，后改善肌阵颤。由于情绪好转，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。 机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理 活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中 DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制 胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 临床应用 广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效（禁忌抗精神病药解决？）病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 特点 ①奏效慢，用药