中国药科大学药物化学尤启东版本15详解.ppt

炔诺酮的衍生物： 醋炔诺酮和庚酸炔诺酮 双醋炔诺醇 醋炔醚 左炔诺孕酮（Levonorgestrel） D-（-）-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮 （ 17α - 13β-Ethyl -17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one 亦即：D-18-甲基炔诺酮（C13β构型）， 比旋度 -30.8（C l，氯仿）。mp．232～236℃。 L-型无效。 左炔诺孕酮的发现 C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的，是由于甾体全合成中，合成C-18乙基取代化合物较容易 进行药理试验时发现，更有临床应用价值 第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物 左炔诺孕酮临床用途和作用特点 临床用途：避孕药。单用或复方配伍。 作用特点： C-18甲基的引入，使孕激素活性增强， 其它激素活性下降。血浆清除率明显比 炔诺酮慢 三、抗孕激素 （Antiprogestogen） 主要拮抗孕激素与受体的作用。 选择性好，副作用较小。 用于抗早孕和乳腺癌的治疗。 米非司酮（Mifepristone） 1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物。 促进了孕激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体拮抗剂的发展。 启发了甾体11位引入大基团的更多结构改造。 米非司酮（Mifepristone） 11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 11?,17? -11-[4- Dimethylamino phenyl]-17-hydroxy-17- 1-propynyl estra-4,9-dien-3-one 第五节 肾上腺皮质激素（Adrenocorticoid Hormones） 孕甾烷基本母核和含有△4-3, 20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧 17位含有羟基时为可的松类化合物 无羟基时为皮质酮类化合物 天然肾上腺皮质激素的结构特点： 主要天然肾上腺皮质激素 可的松 氢化可的松 皮质酮 11-去氢皮质酮 17α-羟基-11-脱氧皮质酮 醛固酮 1、 △1衍生物 2、 6α-氟及9α-氟衍生物 3、 16-甲基衍生物 4、 21位酯化衍生物 一、肾上腺皮质激素的构效关系 1.　 △1衍生物 以Hydrocortisone acetate为先导化合物 在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松 抗炎活性增大4倍，不增加钠潴留作用。 A环几何形状改变，增加了与受体的亲和力和改变了药代动力学性质 2、6α-氟及9α-氟衍生物 　 活性比未氟代的母体分别增大10和20倍，未增加钠滞留作用。 引入6α-氟原子后，可能阻止6位的氧化代谢失活。 醋酸6α-氟代氢化可的松 醋酸6α-氟代泼尼松 曲安西龙 曲安奈德 氟轻松 单纯9α-氟代的皮质激素，抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。 C16引入羟基并与C17α-羟基一道制成丙酮的缩酮； C6引入卤素，可抵消9α-氟代增加钠潴留作用。 3、16-甲基衍生物 在△1、9α-氟基础上，引入 16-甲基，得到醋酸地塞米松是应用最广的强效皮质激素。 16-甲基可使抗炎活性增加，钠潴留作用减少。 醋酸地塞米松 4、21位酯化衍生物 制备成其前药。 最常见的皮质激素的21位酯化合物是乙酸酯，也有 丙酰酯、缬草酸酯、磷酸酯等。 可增加口服的吸收率。 适应制剂的需要，增加溶解性、长效，适于制备外 用软膏剂等。 糖皮质激素类药物结构与活性的关系 醋酸地塞米松（Dexamethasone Acetate） 16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟-孕甾-1，4二烯- 3，20-二酮-21-醋酸酯 11β,16α, 17α -9α-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna -1,4-diene-3,20-dione Acetate] 结构与化学名： 理化性质： 为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。 丙酮中易溶，甲醇中溶解，乙醚中微溶，水中不溶。 mp. 223℃～233℃（分解），比旋度+82°～+88°（C 1，二氧六环）。 临床作用： 糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱。 口服血浆半衰期约为200min。 可口服和外用。 口服主要用于治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病。 外用的适应证与醋酸氟轻松相同，用于湿疹、皮炎等皮肤病。 丙酸氟替卡松 Fluticasone Propionate S-氟甲基-6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-