化学致畸作用与发育毒性资料讲解.ppt

观察和检查项目 一般状态观察 每天观察并记录动物的一般状况。 体重变化 每周称重两次，详细记录体重增长情况。 摄食量 每周称一次 (24h) 摄食量。 离乳后剖检所有成年动物 仔鼠检查 食品添加剂、农药及环境污染物，反复暴露 各代雌鼠持续给药 生殖发育毒性的流行病学 流行病学对于生殖结局异常的研究目的主要有3个 寻找导致出生缺陷的原因 通过广泛地监督世界各国的出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势 引起公众注意并保护公众健康 人类发育毒物的确定 不能把动物实验结果轻易外推至人类 确认人类新的致畸物的标准如下： 动物实验结果与对人结果的一致性 预测能力最高的物种是小鼠（85%）和大鼠（80%），其次是兔（60%）和仓鼠（40%） 大鼠发育毒性的典型结果是出生前死亡、生长迟缓，再次是畸形 人、兔和猴中最常见的毒性是自发流产、胎体/新生儿死亡，其次是畸形，再次是生长停滞 如果不考虑发育反应的性质，与人类反应最接近的依次是大鼠（98%）、小鼠（91%）、仓鼠（85%）、猴（82%）、兔（77%） 致畸物及发育毒物的危险性评定 致畸指数：母体LD50/胎体最小致畸量 小于10：一般不致畸 10~100：致畸 大于100：强致畸 化学物致畸潜力分类和安全系数确定 ICH人类用药危险性分类 美国FDA关于妊娠期和哺乳期用药危险性分类 妊娠期用药 A:在妊娠人群中控制良好的研究未能证实有危险 B:在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应( 较不育为轻) ，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应( 并在中、晚期妊娠亦无危险的证据) 。 C:不能排除危险。缺乏人的研究，而动物研究缺乏或是阳性，但药物对患者的好处可能证明潜在的危险是值得的 D:对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用( 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) X:在妊娠期用药是不当的。对胎儿的危险比患者任何可能的受益更重要 哺乳期用药 L1：很安全 L2：安全 L3：中等安全 L4：有害的 L5：禁忌的 体内预筛试验 体外预筛试验 优点：体外实验系统可以快速筛选致畸物 缺点： 缺乏发育过程的复杂性，结果外推至人类时比常规动物实验困难； 实验系统有待标准化和可靠性研究 人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。 * 其它因素 化学物的理化性质 分子量小、极性低、脂溶性高、未与母体血浆蛋白结合，易通过血脑屏障，到达胚胎体内 染毒途径 大鼠经口GD7-14给予EDTA，70%胎鼠畸形；皮下注射，对母体毒性增加，未见明显的胎鼠畸形 化学致畸物作用的剂量-反应关系 在化学物的胚胎毒作用中，功能缺失和经胎盘致癌要到成年以后才显示。 出生时检测的胚、胎毒性只有胚胎死亡、畸形、生长迟缓。 器官形成期一次染毒，剂量水平不导致母体严重毒性条件： 1．在不引起胚胎死亡的剂量水平，可导致整窝胚胎发生畸形（表明该化学物有高度致畸性，较少见） （一）致畸作用及其它胚胎毒性的剂量-反应模式 2．化学物在胚胎毒剂量范围内导致在一窝中同时存在胚胎吸收或畸形、生长迟缓和正常胚胎（细胞毒性致畸物，较常见） 3．只有生长迟缓和胚胎死亡，没有畸形（非特异性胚胎毒物，对胚胎致死性的，非致畸物，在生长迟缓和胚胎死亡剂量之间做进一步研究，以确定致畸作用是否被胚胎致死效应掩盖） 某些化学物的胚胎致死及致畸效应是同一种原发性作用，不同程度的表现（B型反应谱） 化学物作用上存在质的不同，导致胚胎死亡（C型反应谱），导致畸形（A 型反应谱） 对于一个未知胚胎毒性的化学物，应进行三阶段实验 发育毒性的作用机制 个体发育过程经历了胚胎细胞增殖、凋亡、分化、识别、迁移和功能表达，以及组织和器官的形成等发育事件 胚胎的发育，具有复杂和精密的规律，有精细的时间顺序和空间关系 特异性或非特异性地影响发育事件，都可能引起畸形或其它发育毒性 与核酸的交互作用— 干扰核酸复制，转录或RNA翻译 能量供应和渗透压的改变—影响机体能量供应、缺氧等 代谢酶的抑制— 抑制核苷酸合成，干扰细胞分化或生长 氧化应激—脂质过氧化、蛋白质氧化和降解 其它—许多致畸物作用模式尚未知 哺乳和毒物 动物选择 必须以哺乳动物为实验对象 一般要求与其它毒理学研究相同的物种与