PDE-抑制剂资料讲解.pptVIP

* 磷酸二酯酶4作为靶点的 抗炎药物研究进展 PDE4的人体分布和结构特点 PDE-4抑制剂抑制PDE-4活性，增加细胞内cAMP水平而发挥疗效。 PDE-4广泛分布于各种炎症和免疫细胞，其抑制剂被认为是作用于细胞内作用靶点的新的抗炎药。 选择性PDE-4抑制剂可作用于中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞。 PDE4分类： 依据不同的基因编码，PDE4家族可以分为4个亚型PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D，每个亚型又有多个次亚型，如PDE4B有3种次亚型。其中以3种PDE4亚型PDE4A、PDE4B和PDE4D表达最多，而PDE4C表达很少或不表达。 PDE4抑制剂的具体抗炎机制图 构效关系 PDEs的活性位点主要包括两个部分： （1）由一个由高度保守的疏水残基形成的疏水钳，以疏水作用固定抑制剂分子； （2）以一个不变的谷氨酰胺作为氢键供体，以氢键作用控制整个抑制剂分子的结合取向。 PDE4抑制剂 分类：非选择性PDE-4抑制剂 第一代选择性抑制剂 选择性PDE-4抑制剂 第二代选择性抑制剂 第三代选择性抑制剂 PDE4抑制剂的抗炎机制 (1) 抑制多种炎症介质的活性； (2) 抑制细胞黏附因子的上调和表达； (3) 抑制白细胞的活化； (4) 诱导细胞凋亡； (5) 诱导具有抑制活性的细胞因子的生成( 如白细胞介素-2) ； (6) 诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。 非选择性抑制剂 茶碱 化学名称： 3,7-二氢-1,3-二甲基-1氢-嘌呤-2,6-二酮或者1,3-二甲基黄嘌呤，分子式：C7H8N4O2 ，分子量：180.16 g/mol 临床应用： 在高浓度范围内可抑制PDE-4活性，临床剂量下无此作用。 2010年GOLD建议在没有其他支气管扩张药或其他支气管扩张药无效时使用茶碱。虽然茶碱能有效地扩张支气管，但是茶碱的一些不良反应如中枢神经刺激、心律失常和利尿效应等也与其腺苷受体拮抗作用有关。 第一代选择性抑制剂 洛利普兰（Rolipram） 分子式：C16H21NO3,分子量：275.34,??? 熔点（oC）：127-133, 溶解性(mg/mL )：水：0.2； 临床应用： 避免与水接触。 由于其严重的不良反应( 如胃肠副作用、头晕、头痛、恶心、呕吐等) 并未能成为第一个上市的 PDE-4 抑制剂，在后续的 PDE-4 抑制剂的研究中通常作为阳性对照药来使用。 第二代选择性抑制剂 罗氟司特（苯甲酰胺类） 化学名称: 3-( 环丙基甲氧基) -N-( 3，5-二氯吡啶-4-基) -4-( 二氟甲氧基) 苯甲酰胺; 分子式：C17H14C12F2N2O3,分子量：403.2075，熔点：158℃， 相对密度：1.471g/cm3 ——第一个通过美国FDA批准上市的PDE4抑制剂 作用机制： 1)罗氟司特选择性抑制PDE4。罗氟司特在低浓度水平下即具有高效能的PDE-4选择性抑制剂作用，对其他PDE同工酶没有作用。 2)罗氟司特除了对PDE-4C的抑制效能稍低外，对PDE-4A、PDE-4B、PDE-4D三种亚型的活性相当。发挥抗炎作用主要是对PDE-4B同工酶的抑制。 代谢: 1)罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。 2)罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱2～3倍,也具有较高的PDE4选择性,在人体约90%的PDE4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产生。 构效关系： PDE4B有3个活性位点，分别为金属结核口袋M、疏水性口袋Q和溶剂填充口袋S。 Roflumilast的二氟甲氧基基团结合到Q1口袋且疏水作用强于甲氧基基团，环丙甲氧基基团占据了Q2口袋且疏水作用弱于环戊氧基基团，3,5-二氯吡啶基团延伸到金属结核口袋M处于水分子形成氢键，2个氯原子在M口袋处也存在一定的疏水作用。 临床应用： 1)罗氟司特可以降低肺部的炎症、抵抗氧化应激、有效的缓解肺部的纤维化、增强粘膜的清除能力以及气道的重塑等等。 2)不良反应主要表现为腹泻、体重