药化抗生素2014分析报告.pptVIP

抗生素 定义 抗生素 作用机制 细菌对抗生素的 耐药机制 使抗生素分解或失去活性 使药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 来源 生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法 抗生素 分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂 多种分类方法－产生菌－抗菌谱－化学结构 第一节　β-内酰胺抗生素β-Lactam Antibiotics 基本结构特点 基本结构：β-内酰胺环 化学性质不稳定－易发生开环导致失活 生物活性的必需基团－β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 化学结构特征 青霉素钠 Benzylpenicillin 苄青霉素、青霉素G（Penicillin G）、盘尼西林 （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 1）结构特征 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 二个环的张力都比较大，内酰胺键不共轭，易受亲核或亲电试剂进攻，使β－内酰胺环破裂 来自细菌则产生药效 来自其它情况则导致失效 2）稳定性问题 强酸条件?青霉酸＋青霉醛（酸） 弱酸条件?青霉胺＋青霉醛 碱性条件或酶?青霉胺＋青霉醛 胺和醇 条件? 胺和醇向β-内酰胺环进攻－生成青霉酰胺和青霉酸酯 哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁－G+的细胞壁粘肽含量比G-高－Benzylpenicillin对G+的活性比较高 2、半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，取得重大进展－口服的耐酸青霉素－广谱的青霉素－耐酶的青霉素 小结 重点药物－青霉素 青霉素类的结构特征、性质、作用机制 半合成青霉素的改造方法 头孢菌素 ?Cephalosporin C 结构特点 母核－四元的β?内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环 抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 C、C-3位乙酰氧基引起活性降低－易接受亲核试剂对β?内酰胺羰基的进攻－C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β?内酰胺环开环 半合成头孢菌素类 C－7位侧链 C－3位取代基 头孢菌素的换代－发明年代的先后和抗菌性能的不同 头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium 结构特点 －7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基，还连有2-氨基噻唑 耐酶和广谱 第三代 Cephalosporin 甲氧肟基－对β-内酰胺酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基－可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 立体异构和活性、稳定性 顺式构型（Cis） Cis：Trans = 40～100倍 光照，顺式向反式异构体转化－需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用 抗菌谱 Cefotaxime 对G－活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强－包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等 对大多数厌氧菌有强效抑制作用 Cephalosporins的构效关系 非经典的β?内酰胺抗生素 1、【β?内酰胺酶抑制剂】 β?内酰胺酶－细菌产生的保护性酶－使某些β?内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 β?内酰胺酶抑制剂－对β?内酰胺酶有很强的抑制作用－也具抗菌活性 克拉维酸钾 ClavulanatePotassium 棒酸 （Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾 β-内酰胺并氢化异噁唑 发现 从链霉菌发酵得到－非经典的β-内酰胺抗生素－第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂 酶抑制剂的结构 Clavulanic Acid 的环张力比 Penicillins 要大得多－易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻 奥格门汀 Augmentin Clavulanic Acid + Amoxicillin－ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效－常与Penicillins药物联合应用以提高疗效 治疗耐Ａmoxicillin细菌所引起的感染 舒巴坦钠 青霉烷砜 不可逆竞争性β?内酰胺酶抑制剂 作用－对G+和G-产生的β?内酰胺酶都有抑制作用－与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染 制剂-互联体前药 舒它西林－ Ampicillin 与 Sulbactam 1：1－以次甲基相连形成－口服后迅速吸收，经非特定酯酶的作用水解－较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbacta