蒽醌—多胺缀合物GRH的体内分布及其和多胺关系研析.pdf

GRH , A Novel Homospermidine Conjugate in vivo distribution and relation with polyamine research A Dissertation Submitted to the Graduate School of Henan University in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Master of Medicine By Lu Huifang Supervisor: Prof. Zhong Ping Prof. Xie Songqiang Jun,2013 2 摘 要 实验目的： 多胺在异常增生的组织细胞中的含量远远超过其他正常组织细胞，而天然多胺作为 载运基团具有较强的运载能力，研究证实，许多蒽醌缀合物都具有一定的抗癌活性，在 共价多胺上缀合一个细胞毒类药物，也能被转运至细胞内，从而发挥高选择性的抗肿瘤 作用。本文采用 HPLC 法研究蒽醌-多胺缀合物 GRH 的体内药物动力代谢和对多胺的影 响以及口服吸收特性。 实验方法： 采用高效液相色谱法对 GRH 和多胺的测定条件加以探索，以正常昆明小鼠、肝损 伤小鼠和 Caco-2 细胞为实验对象，均采用探索的最佳检测条件对小鼠血液、组织及细 胞模型基底侧样品中的GRH 及精胺(SPM) 、亚精胺(SPD) 、腐胺(PUT) 的含量进行测定， 分析了 GRH 和多胺含量变化的趋势并对其相应的关系进行了研究。 实验结果： HPLC 法测定 GRH 及多胺的吸收峰面积，通过标准曲线计算出 GRH 和多胺的含量。 结果显示：尾静脉给药后，GRH 可以迅速分布于肝、脾、肺、肾四种脏器中，脑中未 检测到其含量，提示其不能通过血脑屏障。通过正常组与肝损伤组的对比，提示肝脏是 其主要的代谢器官，肾脏为其主要的排泄器官，脾脏为其主要的储存器官，肺为其部分 代谢器官。GRH 在各脏器中量的变化趋势与肿瘤信号 SPM、SPD、PUT 的量的变化趋 势一致，说明 GRH 对多胺的含量能够产生影响，说明 GRH 通过降低肿瘤细胞内多胺含 量而发挥其抗肿瘤作用。通过 Caco-2 细胞模型实验，发现 GRH 能够在小肠吸收，其口 服有效，并且口服吸收过程有剂量和时间依赖性，同时 GRH 同样对多胺含量产生影响， 再次证明了 GRH 是通过降低肿瘤细胞内多胺含量而发挥其抗肿瘤作用。 结论： GRH 可口服吸收，有剂量和时间依赖性，静脉给药后组织分布速度快，经肝代谢， 肾排泄，其量的变化趋势和肿瘤细胞内多胺含量的变化趋势一致。 关键词：抗肿瘤，蒽醌-多胺缀合物 GRH，高效液相色谱 HPLC ，多胺，Caco-2 I ABSTRACT Experimental purposes: Polyamine content in abnormal growths of tissue cells is much higher than other normal tissue cells, and natural polyamine as carrying groups with strong carrying capacity. Ma