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第十八章 微粒分散系的制备技术 一、概述 微型包囊技术简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型的微小球状实体则称微球。 药物微囊化目的： (1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 可制备缓释或控释制剂 (7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8) 将活细胞或生物活性物质包囊 药物微囊化进程： 近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化商品有红霉素片、β-胡萝卜素片等。 抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。 应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞)作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。 近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。 首次经FDA批准的蛋白质类药物微球制剂就是醋酸亮丙瑞林PLGA微球。 二、微粒的特性 1 靶向性 为被动靶向，即机体不同的生理学特征的器官对不同大小的微粒具有不同的阻留性。小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于7~10 μm的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 2 缓释作用 微囊和微球可通过扩散、材料溶解及材料的降解三种释药机制缓慢释放药物，从而达到缓释效果。 --生物可降解微球 --一次性注射疫苗 一次性注射疫苗（脉冲式给药系统） 肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种，才能确证免疫效果。 由于种种原因，全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%。 因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率，世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉冲式给药系统。 脉冲式给药系统示意图 三、载体材料（囊心物与囊材） (一) 囊心物 微囊的囊心物(core material)除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。 它可以是固体，也可以是液体，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。 通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。 （二）囊材 用于包裹所需的材料称为囊材。对其一般要求是： ①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。 常用的囊材:为天然的，半合成或合成的高分子材料 1. 天然高分子囊材： 明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖 2. 半合成高分子材料 羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素肽酸酯（CAP）、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素 3 合成高分子囊材 生物不降解囊材： （1）不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等； （2）可在一定pH条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂类、聚乙烯醇等。 生物可降解囊材： 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段工聚物（PLA-PEG)、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物等。 聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。 乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLA表示；由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGA表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。 PLA及PLGA经美国FDA批准，可作注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。 四、微囊的制备 微囊的制备方法可归纳为： 物理化学法 物理机械法 化学法 根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的方法。 （一）物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步 。 相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶