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《生物类似药指导原则》下的候选药物开发策略 文 ：刘伯宁 图 ：Shutterstock 导读：生物类似药的春天来到，候选药物应如何开发？你想了解的都在这里。 本月 3 日，CFDA 发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指 导原则》），该文首次对明确了我国药品监管部门对生物类似药（biosimilar）定义，注册分类， 以及其药学、非临床，临床研究与评价中应遵循的基本原则。 《指导原则》体现了目前国家层面对于生物类似药的基本认识与监管思路，初步勾勒出我国 生物类似药物开发的基本路径。 本月 7 日，在生物类似药审批政策较为保守的美国，山德士（Sandoz ）公司的生物类似药 Zarxio （Figrastim-sndz ）获批上市，该药按照简化后的生物类似药程序进行审批，并且外推 至了原研药物「非格司亭」（Filgrastim）全部五个适应症。 1 该药被业内称为具有「里程碑意义」，是因为在医药市场份额最大、药物监管政策最严的美 国，生物类似药的审批终于实现了零的突破。而在此前，在生物类似药监管政策相对完善的 欧盟，已经有包括单抗药物在内的十余种生物类似药获批。 可以说，一方面，随着生物技术药物「专利悬崖」的临近，制药界正在迎来生物类似药发展 的「黄金时代」；另一方面，国内外的药物监管部门都已经开放或正在设计，基于生物类似 药的审批通道。 那么，面对 CFDA 最新颁布的《指导原则》，作为生物类似药物研发的主体，我国制药厂商 该如何进行生物类似药的开发呢？ 价格与质量： 生物类似药发展的推手与障碍 重组蛋白药物是利用重组 DNA 技术由活的宿主所表达的药用蛋白。与传统小分子化药相比， 具有作用机制明确，疗效显著，副作用小等优点，进入临床后已经为广大病患带来切实的福 祉。 如最近上市的抗 PD-1 单抗（Nivolumab，Pembrolizumab），它不仅可以显著延长恶性肿瘤 患者生存期，甚至对于某些癌症患者可以终身治愈。 但是重组蛋白药物制备工艺复杂，市场定价较高，严重限制着其药物的可及性。在欧美一般 化学药的用药成本在 1 美元/天，而重组蛋白药物的用药成本则高达 22 美元/天。 以抗体药物为例：乳腺癌患者使用曲妥珠的平均用药成本为 37000 美元以上，类风关患者 使用修美乐的平均用药成本在 50000 美元以上。 1984 年美国《Hatch Waxman Act》施行后，化学仿制药市售价格降至专利药的三成。而目 前，上市的生物类似药售价也较原研药物降低了约 30% 。 因此，开发生物类似药，成为降低重组蛋白药物用药成本，提高药物可及性的必然选择。事 实上，在欧盟正是因为非格司亭的生物类似药上市，拉低原研药物市场售价，才使得该药成 为癌症治疗的一线用药。 受宿主细胞、制备工艺所限，生物类似药不可能像化学仿制药那样，做成原研药的「拷贝」， 2 最多只能做到「高度相似」；同时，在现有技术手段下，生物大分子复杂的质量属性，及其 与临床疗效的潜在关系研究尚不充分。 因此，业内将生物类似药称之为「biosimilar」而不是「Biogenerics」。 2008 年，EPO 原研厂家 Amgen 就曾经对来自亚洲市场（中国、日本和韩国）EPO 品种进 行质量对比。 结果发现，使用常规的凝胶电泳、等电聚焦便可分辨出生物类似药与原研药之间的质量差异， 而这种质量差异可能会影响临床上药物的安全性与有效性。 因此，生物类似药与原研药物存在的「天然」质量差异，以及后者在临床上造成的不确定性， 成为了监管部门制定生物类似药审批路径时的主要障碍。 他山之石： 国外的生物类似药法规建设 目前，国际上已有二十多个国家相继发布了关于生物类似药的指导原则。这其中生物类似药 监管体系最为健全的当属欧盟。 欧盟早在 2005 年便出台了针对生物类似药的总体指导原则，此后又陆续针对不同类别（胰 岛素、生长激素、G-CSG，EPO，IFN，LMMH，单抗等）颁布了具体的指导原则。 上述指导原则大体上都在强调生物类似药应在「质量、安全性、有效性」与原研产品一致， 而存在的质量差异不具有临床意义。 值得一提的是，对于分子结构复杂，存