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第十六章 固体分散体的制备技术概述 【固体分散体】药物高度分散在适宜的固态载体材料中形成的一种固态物质。（分子、胶态或微晶态） 【固体分散技术】将药物均匀分散于固体载体的技术。 如果采用水溶性载体，可制成速释的固体制剂；如果采用难溶性或肠溶性载体可制成缓释或肠溶固体分散体。最大特点：药物高度分散于载体中，增加了药物的溶出表面积，从而提高药物的溶出速率和吸收速率。 固体分散体的三阶段：结晶性物质；水溶性聚合物；表面活性剂。 特性：高度分散性、调整药物溶出特性、液体药物固体化。 固体分散体的优点：（1）将难溶性药物高度分散于固体载体中；（2）大大提高药物的溶出速率，从而提高药物的口服吸收和生物利用度；（3）可用于油性药物的固态化；（4）利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的（速释、缓释、肠溶）。 缺点：（1）载药量小；（2）物理稳定性差（老化）；（3）工业化生产困难。（所有新剂型的问题） 【老化】固体分散体在储存过程中硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象。 常用载体材料（选择／简答） 载体条件：无毒、无刺激性；化学稳定性良好；能够维持药物的最佳分散状态；适宜的理化性质；价廉易得。 常用的固体分散体载体：水溶性、难溶性、肠溶性。 （一）水溶性载体材料（速释） 聚乙二醇类PEG(熔融法、溶剂法)、聚维酮类PVP(K30)、有机酸类、表面活性剂类、糖类与多元醇类、其他如纤维素衍生物 （二）难溶性（缓释）和肠溶性载体材料（骨架结构） 难溶性：乙基纤维素EC、聚丙烯酸树脂类RLRS、脂质类材料 肠溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类 固体分散体的速释原理和类型 一、速释原理 （一）药物的高度分散性（药物角度）：药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散药物的再聚集粗化，有利于药物溶出。 溶出速率：分子分散无定形分散微晶分散 1.分子分散:固体溶液和共沉淀物 2.无定形和微晶态分散：熔融法 （二）载体材料对药物溶出的促进作用（载体角度） 1.提高药物的溶解度 2.抑晶作用：药物与载体形成氢键、络合。PVP的氢键形成能力：分子量越小越容易形成氢键，氢键结合能力K15K30K60。 3.保证药物的高度分散性 4.润湿性 二、固体分散体的类型 （一）简单低共熔物：药物以较细微的晶体形式存在。 （二）固体溶液：速释效果最好，药物以分子形式存在。 （三）共沉淀物：药物以分子形式不规则地分散在无定形载体材料中。 （四）玻璃溶液 固体分散体的制备 过程：药物的分散和固化。分散法：熔融分散法、溶剂分散法、机械分散法。固化法：溶剂蒸发法、熔融液骤冷法 固体分散体制备基本方法： 熔融法:热稳定药物+低熔点载体；关键是骤冷迅速固化。 溶剂法：共沉淀法，得共沉淀物，适于对热不稳定的药物。 机械分散法（研磨法）：适用于小剂量药物制备。 此外还有溶剂熔融法（液态药物）、喷雾干燥和冷冻干燥、双螺旋挤压法。 第十七章 包合物的制备技术 【包合物】一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。药与包合物之间是范德华力。 应用or特点：溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率（未必提高），提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。 第二节 常用包合材料 一、环糊精 【环糊精】淀粉用嗜碱性芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6-12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒状。 【β-环糊精】7个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为目前最常用的一种环糊精。 常用的有α、β、γ三种，对碱和机械作用比对酸稳定。β-CD在水中的溶解度最小，几乎无毒。降解速度：αβγ 二、环糊精衍生物 （一）羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）：最易溶于水，对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。 （二）甲基-β-环糊精(M-β-CD) 甲基化、羟乙基化、羟丙基取代、葡萄糖基化 第三节 包合物作用的影响因素 一、主客分子的结构和性质 （一）主客分子的大小：客分子的大小和形状与主分子空穴相适应。 （二）客分子极性的大小：疏水性和非解离型药物易进入空穴内疏水区被包合，极性药物嵌在空穴口的亲水区。 适合于β-CD包合的有机药物分子中：原子数大于5，药物分子量在100-400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。 二、主客分子的比例：最佳主客摩尔比为1：1或2：1。 三、包合条件：温度、pH、附加剂、药物性质 四、包合作用的竞争性：可被饱和 影响环糊精包合的因素：环糊精的类型、药物分子的大小、极性、结