他汀类药物常见不良反应及临床合理应用详解.ppt

他汀类药物常见不良反应及临床合理应用 武隆县人民医院 刘仁海 他汀类药物常见不良反应 他汀类药物 (statins) 是临床上应用很普遍的一类降脂药物，随着全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国 FDA 批准（1987 年）上市以来，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀类新药不断问世。许多大型研究已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。 但随着他汀类药物的广泛使用，其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。大剂量长期使用他汀类药物除了经济上的负担，还有非常严重的安全隐患。 一、 高血糖 他汀（尤其是大剂量他汀）可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病以及糖尿病血糖控制恶化等。 有关瑞舒伐他汀的一项 临床试验（JUPITER）结果显示，瑞舒伐他汀治疗组患者中报告的糖尿病增加了 27%。涉及普伐他汀和阿托伐他汀的临床试验（PROVE-IT TIMI 22）发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关。2011 年发表的一项荟萃分析（JAMA 2011, 305: 2556）纳入 5 项有关他汀治疗的随机对照研究，结果显示，大剂量强化他汀治疗较中等剂量他汀治疗增加新发糖尿病风险 12%。 在大量数据面前，欧盟和美国 药品监管部门最终得出了相似的结论，认为他汀使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和（或）空腹血糖水平升高存在较明确的相关性。国家食品药品监督管理总局（CFDA）也在 2012 年 12 月 14 日发布药品不良反应信息通报，进一步警示了他汀对糖代谢的不良影响。 二、 肌病 肌肉疾病可能算是他汀类药物最严重的不良反应，肌病的发生率和严重程度均与他汀的剂量呈正相关性，主要表现为肌痛或肌无力，伴有 CK 升高至正常上限 10 倍以上，也可有发热和全身不适症状。肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭 三、 肝酶异常 2012 年美国食品药品管理局 (FDA) 官方网站发布了新信息，建议删除他汀类药物原有说明中关于「服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶」的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。 FDA 专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害仅罕有发生，且是不可 预测的，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。 虽然他汀类药物有肝酶异常的副反应，但是肝功能异常并不是他汀使用的禁忌症。 四、 记忆和认知障碍：联珠效应 服用他汀类药物出现记忆和认知障碍在临床上其实并不少见，只是大部分医生都忽视了这些现象，毕竟它看起来不像高血糖、肌病和肝酶异常那么容易发现，后果也没有那么严重。通常症状较轻，且停药后可逆。 美国亚利桑那大学对 1040 种药物进行测试，发现有四种药物会在神经突内造成结节形成, 像一根绳子上系了一颗珠子一样（见下图），这 4 种药物都是他汀类药物。 神经元内出现了一些不寻常的肿胀，研究人员称其为「联珠（beads-on-a-string）」效应，联珠在停用他汀药物以后会消失。这一发现很可能可以揭开他汀类药物的神经系统作用机制。 出现各种副作用怎么办？ 停药： 减量与间断应用； 他汀类药物之间的转换应用； 非他汀降脂药物的替换应用； 他汀与降脂药物联合应用； 保护性药物的联合应用。 他汀类药物的临床合理应用 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，分为天然化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）和完全人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin）。 他汀类药物在临床上以高效、低毒的优点已成为降血脂、防治冠心病中的首选药物。 1 预防心血管疾病作用 1.1 对原发性高血压的治疗作用? 血压与胆固醇之间的关系仅受体重指数和甘油三酯的影响，不受年龄、吸烟、随机血糖、季节、运动量的影响。近来研究发现，原发性高血压（EH）患者血浆血管内皮素（ET）浓度较正常人明显增高。ET为一种最强的缩血管物质，由内皮细胞释放，具有促平滑肌细胞增殖的作用，参与高血压、动脉硬化的形成及血压平衡调节。他汀类药物可改善内皮细胞功能、减轻炎症，降低凝血和致血栓性。 1 预防心血管疾病作用 1.2 他汀类药物与冠状动脉介入治疗（PCI） 对于PTCA或冠状动脉支架置入治疗患者，均应于术后早期给予他汀类药物治疗。 1 预防心血管疾病作用? 1.3 他汀类药物与冠状动脉搭桥术（Post-CABG）??接受CABG治疗后，所有血清LDL-C2.6mmol/L患者应使用洛伐他汀（逐渐增至80mg/d）或普伐他汀（渐增至40mg