药物的毒物代谢动力学教案分析.pptVIP

药物之间有竞争性 * 肝肾的亲和力强，有利于药物的消除也有一定的蓄积作用。 硫喷妥钠为超短时作用的巴比妥类药物。静注后很快产生麻醉，故称静脉麻醉药。其主要优点是作用快、诱导期短、无兴奋现象、呼吸道并发症少，一次静注后可维持麻醉20—30分钟。硫喷妥钠的脂溶性高，静注后通过血脑屏障，进入脑内出现全麻 * 血液-脑、脑脊液-脑、血液-脑脊液，胎盘屏障是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障 胆碱酯酶。由于血清胆碱酯酶由肝脏合成，故此酶活性降低常常反映肝脏受损。 * 只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于60000的化合物）。丙磺舒（用于慢性痛风的治疗）与青霉素，丙磺舒抑制青霉素的分泌，使青霉素排泄减慢延长药效 * （）本品属长效类催眠药，具镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫作用。久用可产生耐受性及成瘾，多次连用应警惕蓄积中毒。 诊断酒后驾车 作业 * * 模拟机体循环系统的血液流向，并将各组织器官相互联结起来分析 * 尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。 * 上述情况在毒性研究中给予动物该药物后，测定主要代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。 * * 二房室模型 二室模型 药物 中央室 周边室 吸收 消除 * 二室模型计算公式：C=Ae?? t+Be-? t C: t 时血浆药物浓度 ?: 分布速率常数 ?: 消除速率常数 B ?相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和?相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718 斜率= -?/2.303 斜率=- ? /2.303 A+B 毒物代谢动力学参数 （1）速率常数：零级动力学、一级动力 学和非线性动力学 （2）表观分布容积（Vd） （3）半衰期(t1/2) （4）药时曲线下面积(AUC) （5）峰浓度和达峰时间 （6）血浆清除率(CL) hrs Plasma concentration 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 达峰时间（Tmax） AUC 曲线下面积 单位：ng?h/mL 反映药物体内总量 Area under curve (二)生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。 生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4. 能使复杂的治疗方案容易调节。 生理毒代动力学的缺点： 1. 需要较多的信息 2. 许多数学方程较难掌握 3. 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。 根据毒代动力学研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种实验需要选择合适的实验动物。 三、毒代动力学研究实验设计 1. 动物选择 2. 确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。 (1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。 (2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。 (3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。 以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放)来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原形药物和(或)其相关代谢产物量 (AUC和Cm)。如果新给药途径引起人AUC和(或)Cm的增加，或有生物转化通路的变化，则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。 3. 给药途径 样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学研究中，