从医学分子生物学角度探析高脂血症详解.pptVIP

从医学分子生物学角度探析高脂血症 汇报：*** 组员：**、***、***、*** 概念及分类 01 病因及发病机制 02 治疗 03 CONTENTS 一、高脂血症概念、分类 概念： 空腹血脂浓度持续高于正常称为高脂血症，主要是指血浆胆固醇或甘油三酯的含量单独或二者同时超过正常上限的异常状态。 由于脂类在血浆中均以脂蛋白的形式运输存在和运输，因此高脂血症实际上也可以认为是高脂蛋白血症。 高脂血症与动脉粥样硬化密切相关，有一定的遗传性，其相关的基因结构、功能和调控异常可能是重要原因，其中载脂蛋白及其受体基因的变化尤为重要。 分类： 继发性高脂蛋白血症——继发于糖尿病，肾病，甲状腺功 能减退等 原发性高脂蛋白血症——有的与遗传有关 二、病因及发病机制 （一）、原发性高脂蛋白血症 高脂蛋白血症遗传因素 高脂蛋白血症 致病基因 编码功能产物名称（大小，AA） 突变特征 功能 遗传模式 染色体定位 ApoB-100缺陷症 APOB 载脂蛋白ApoB-100(4536) 错义突变 ↓ 显性 2p24.1 IB型高脂蛋白血症 APOC2 载脂蛋白ApoC-II(79) 错义突变 ↓ 隐形 19q13.32 III型高脂蛋白血症 APOE 载脂蛋白ApoE（299） 错义突变 ↓ 显性 19q13.32 家族性高胆固醇血症 LDLR 低密度脂蛋白受体（839） 错义突变，缺失 ↓ 半显性 19p13.2 （一）、原发性高脂蛋白血症 APOB基因突变——ApoB—100缺陷症 APOC2基因突变——IB型高脂蛋白血症 APOE基因突变——III型高脂蛋白血症 LDLR基因突变——家族性高胆固醇血症 1、APOB基因突变——ApoB—100缺陷症 Apo B00中3500位上的精氨酸(Arg) 被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln) 缺陷ApoB100的LDL与受体结合障碍 LDL在体内的分解代谢速率下降 血浆胆固醇水平增高 低密度脂蛋白(LDL)在体内分解代谢速率缓慢，而其LDL受体功能正常，是因LDL颗粒自身的异常所致。正常血浆脂蛋白的分解代谢主要受其所含载脂蛋白的影响。 2、APOC2基因突变——IB型高脂蛋白血症 ApoC-II的功能是激活LPL等几种甘油三酯脂肪酶，可以与CM,VLDL,HDL等可逆结合，促进富含甘油三酯的脂蛋白分泌代谢。ApoC-II的结构发生变异或绝对含量减少，都不能有效激活甘油三酯脂肪酶。目前已经发现多种APOC2基因突变，均为点突变。 （1）APOC2基因的Trp48Arg突变——IB型高脂蛋白血症 （2）APOC2基因的Glu60Lys （3）APOC2基因的Lys77Gln突变 3、APOE基因突变——III型高脂蛋白血症 β-脂蛋白在血清中高于正常 清除缺陷由突变的Apo-E引起 VLDLS分解代谢障碍 LDL前体和中间体累积 脂蛋白的电泳提示LDL迁移率，而超速离心提示VLDLS。电泳分析显示宽β-脂蛋白带。血清胆固醇（达1000mg/ml）和甘油三酯（达2000mg/ml）有相当大的波动性。经等电聚焦电泳高脂蛋白血症Ⅲ型病人显示apo-E2/E2蛋白表型。apo-E突变纯合子是高脂蛋白血症Ⅲ型特定的病因。 4、LDLR基因突变——家族性高胆固醇血症 LDL受体基因的自然突变，包括缺失、插入、无义突变和错义突变。五大类型 细胞膜表面的LDL受体缺如或异常 LDL代谢双重异常，即LDL产生增加和分解减慢 血浆总胆固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平升高 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常染色体显性遗传性疾病。患者的临床表现取决于其LDL受体缺陷的严重程度。除了血浆中LDL分解代谢减慢外，还存在体内LDL过多地产生。在LDL受体正常时，部分IDL可直接被肝脏LDL受体摄取分解，另一部分IDL则转化为LDL。而在FH，由于LDL受体缺陷，使IDL的直接分解代谢受阻，造成更多的IDL转化为LDL。所以，体内LDL的产生明显增加。 三、高脂血症的治疗 1、调节胆固醇过程 2、调节甘油三酯过程 3、同时调节胆固醇和甘油三酯过程 三、高脂血症的治疗 调节胆固醇过程 阻断体内胆固醇生物合成 抑制胆固醇吸收 影响机体中胆固醇转化 促进胆固醇转化为胆汁酸 促进胆固醇的代谢 调节甘油三酯过程 减少甘油三酯消化吸收 促进甘油三酯的代谢 抑制脂肪酸合成酶活性 3、同时调节胆固醇和甘油三酯过程：H+等位基因携带者高密度脂蛋白成熟代谢障碍。提示H+等位基因缺失导致血脂